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作者：chen

先前，哈佛大學(xué)的研究人員在《神經(jīng)元》雜志發(fā)表的文章證實(shí)：大腦要到30歲才成熟。有網(wǎng)友戲稱(chēng)：大腦還是個(gè)孩子，可頭發(fā)已經(jīng)禿了...... 那么你對(duì)大腦的成熟又知道多少呢？

盡管在圍繞大腦發(fā)育有很多知識(shí)（例如，神經(jīng)發(fā)生，神經(jīng)元遷移和有絲分裂后分化），但人們對(duì)這段時(shí)期后大腦如何成熟以及成年后如何維持腦穩(wěn)態(tài)的了解還很少。

近日，北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UNC School of Medicine）的研究團(tuán)隊(duì)確定了一種被稱(chēng)為microRNA-29的分子，它是哺乳動(dòng)物大腦成熟的強(qiáng)大控制因子。該研究發(fā)表在《Cell Reports》，題為“MicroRNA-29 is an essential regulator of brain maturation through regulation of CH methylation”。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中microRNA-29的缺失，或阻止microRNA-29靶向DNMT3A的敲除突變，會(huì)導(dǎo)致DNMT3A表達(dá)增加、CH甲基化程度升高、以及抑制與神經(jīng)元活動(dòng)等相關(guān)的基因。

MicroRNA是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)基因表達(dá)的核糖核酸的短鏈。每個(gè)microRNA都可以直接與其他特定基因的RNA轉(zhuǎn)錄物結(jié)合，從而阻止其被翻譯成蛋白質(zhì)。因此，miRNA有效地充當(dāng)了基因活性的抑制劑，典型的microRNA可以用這種方式調(diào)節(jié)多個(gè)基因，從而不會(huì)過(guò)度表達(dá)遺傳信息。

研究人員在成年小鼠大腦和年輕小鼠大腦活性比較中發(fā)現(xiàn)，一組microRNA脫穎而出。成年小鼠大腦中microRNA-29家族的水平比年輕小鼠大腦高50至70倍。

研究人員檢查了小鼠模型,并在大腦中刪除了microRNA-29家族的基因。他們觀察到，盡管這些小鼠是正常出生的，但它們很快就會(huì)出現(xiàn)一系列問(wèn)題，包括重復(fù)性行為，活動(dòng)過(guò)度以及其他在孤獨(dú)癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙小鼠模型中常見(jiàn)的異常情況，嚴(yán)重的還會(huì)癲癇發(fā)作。

為了了解導(dǎo)致這些異常的原因，研究人員檢查了小鼠大腦中的基因活性，并將其與具有microRNA-29的小鼠大腦中的活性進(jìn)行了比較。不出所料，當(dāng)microRNA-29不再抑制許多基因的活性時(shí)，它們的基因活性更高。但是科學(xué)家出乎意料地發(fā)現(xiàn)了與腦細(xì)胞相關(guān)的大量基因，這些基因在microRNA-29缺失的情況下活性較低。       

     右圖，microRNA-29缺陷型小鼠的重要酶DNMT3A顯著增加（淺藍(lán)色）

于是，科學(xué)家們得到解釋?zhuān)篗icroRNA-29通常阻斷的目標(biāo)基因之一是被稱(chēng)為DNMT3A酶的基因。這種酶將一種叫做CH-甲基化的特殊化學(xué)修飾作用于DNA上，從而使附近的基因沉默。在小鼠大腦中，DNMT3A的基因活性通常在出生時(shí)就升高，然后在幾周后急劇下降?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，抑制DNMT3A釋放的microRNA-29通常是導(dǎo)致這種急劇下降的原因。

因此，在大腦中缺乏microRNA-29的小鼠中，DNMT3A沒(méi)有被抑制，CH-甲基化過(guò)程異常地繼續(xù)進(jìn)行，取而代之的是許多應(yīng)該活躍的腦細(xì)胞基因繼續(xù)被抑制。這些基因中的一些以及DNMT3A本身的基因，在已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的患有神經(jīng)發(fā)育障礙（例如自閉癥，癲癇和精神分裂癥）的個(gè)體中缺失或突變。

為了確認(rèn)DNMT3A的作用，科學(xué)家們創(chuàng)建了一個(gè)獨(dú)特的小鼠模型，該模型可防止microRNA-29抑制DNMT3A，但不影響microRNA-29的其他靶點(diǎn)。結(jié)果表明：DNMT3A的釋放會(huì)導(dǎo)致許多問(wèn)題，例如癲癇發(fā)作和早期死亡，就像在沒(méi)有miR-29的小鼠中看到的那樣。

這些發(fā)現(xiàn)闡明了在大腦發(fā)育后期一個(gè)至關(guān)重要的過(guò)程：關(guān)閉DNMT3A，以釋放許多原本在成年腦中更為活躍的基因。

Mohanish Deshmukh博士說(shuō)：“這些結(jié)果首次確認(rèn)了microRNA-29是CH-甲基化的重要調(diào)節(jié)因子，并揭示了為什么將CH-甲基化限制在一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期對(duì)正常的腦成熟是重要的?！辈⑶腋鼜V泛地講，他們正在研究如何在兒童期調(diào)節(jié)microRNA-29的活性以改善其健康狀況。調(diào)整大腦功能，從而賦予人類(lèi)獨(dú)特的個(gè)性。

Mohanish Deshmukh博士

參考資料：

https://www./cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00260-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721002606%3Fshowall%3Dtrue

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。