作為細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的自身抗原包括結(jié)構(gòu)蛋白、酶、RNA結(jié)合蛋白和RNA聚合酶等。死亡細(xì)胞、凋亡細(xì)胞的無效清除、炎癥反應(yīng)過程中的蛋白質(zhì)修飾、分子模擬等機(jī)制，讓細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)可以被B細(xì)胞識(shí)別，成為自身抗原。

針對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白的自身抗體是許多風(fēng)濕病中的重要生物標(biāo)志物，包括干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和肌炎等。

干燥綜合征是一種由口腔和眼干癥為主的自身免疫性疾病，主要的自身抗體是針對(duì)SSA和SSB的。SSA由兩種不同的自抗原蛋白組成，Ro52（TRIM21）和Ro60。SSB包含單個(gè)蛋白La。它們廣泛表達(dá)，不僅僅局限于唾液腺。Ro60和La都是細(xì)胞內(nèi)RNA結(jié)合蛋白，Ro52是細(xì)胞內(nèi)重要的免疫球蛋白受體，介導(dǎo)泛素化依賴的破壞和內(nèi)化免疫球蛋白-病原體復(fù)合體。Ro52、免疫球蛋白和病毒的整個(gè)蛋白復(fù)合體可能被識(shí)別為“外來”。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特征是免疫激活和廣泛的組織破壞，針對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白和DNA的自身抗體產(chǎn)生率很高。除了對(duì)Ro52、Ro60和La蛋白的自身抗體外，包括RNP-A（SNRPA1）、U1-70K（SNRNP70）和Sm-D3（SNR-PD3）在內(nèi)的RNA結(jié)合蛋白也是重要的診斷自身抗原。自身抗體和自身抗原形成免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體是主要的致病方式。但是RNA結(jié)合蛋白為何成為自身抗原，準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚。

針對(duì)某些細(xì)胞內(nèi)自身抗原的自身抗體與特定的狼瘡癥狀相關(guān)。例如，RNP-A自身抗體的存在與有Raynaud's皮膚癥狀的患者有關(guān)。

肌炎（Myositis）代表了多種疾病亞類，包括自身免疫性介導(dǎo)的肌肉炎癥和隨后的肌肉組織破壞，已知的作為自身抗體靶點(diǎn)的肌炎自身抗原都是細(xì)胞內(nèi)蛋白。根據(jù)自身抗體反應(yīng)，可以將疾病分為四種亞型：抗合成酶綜合征（Jo1，PL7，TARS，ARS等tRNA合成酶）、特發(fā)性皮肌炎 [Mi2 histone acetylase，MDA-5（IFIH1）]、包涵體肌炎或免疫介導(dǎo)的壞死性肌?。℉MGCR）。

系統(tǒng)性硬化（硬皮?。?/strong>的自身免疫性表現(xiàn)為血管功能障礙、炎癥和皮膚和內(nèi)臟器官纖維結(jié)構(gòu)變化。自身抗原包括Ro52、Ro60、各種細(xì)胞內(nèi)蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶1、質(zhì)粒蛋白（CENPA和CENPB）、PM/SCL（EXOSC9和EXOSC107）和RNA聚合酶3復(fù)合物（POLR3A和POLR3K）。系統(tǒng)性硬化癥的自身抗體診斷需要多分子的組合。

I型糖尿病（T1D）是一種自身免疫性疾病，常見于兒童對(duì)胰腺中T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞的免疫破壞。針對(duì)一種細(xì)胞外蛋白和幾種細(xì)胞內(nèi)蛋白的自身抗體常在T1D患者中檢出，并且是該疾病的重要生物標(biāo)志物。

血清胰島素（胞外自身抗原）自身抗體，但抗胰島素自身抗體不會(huì)致病，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞的破壞。

細(xì)胞內(nèi)自身抗原IA-2（PTRN）是一種受體型酪氨酸蛋白磷酸酶，局限于密集的核心囊泡膜，在大腦和胰腺中高度表達(dá)。

另外兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)蛋白，谷氨酸脫羧酶/GAD65（GAD2）和Znt8（SLC30A8），也是T1D中自身抗體的靶點(diǎn)。GAD65是一種負(fù)責(zé)合成神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）的酶。針對(duì)GAD65的自身抗體對(duì)T1D沒有特異性，可以在幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)，包括僵硬者綜合征和自身免疫治療性腦炎。Znt8是一種在胰腺細(xì)胞的胰島素分泌顆粒上發(fā)現(xiàn)的大量表達(dá)的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

針對(duì)細(xì)胞外蛋白的自身抗體可以直接引起各種自身免疫性疾病。這種直接致病性是由自身抗體與細(xì)胞外蛋白結(jié)合從而破壞關(guān)鍵蛋白質(zhì)或途徑的正常功能，和/或通過觸發(fā)抗體依賴性補(bǔ)體殺傷。

自身抗體致病性，需要滿足幾種標(biāo)準(zhǔn)：

（1）特異性自身抗體與疾病的相關(guān)臨床表現(xiàn)強(qiáng)烈相關(guān)，且在健康個(gè)體或其他疾病中缺失；

（2）自身抗原特異性定位于病變組織；

（3）自身抗體水平與疾病活性相關(guān)。

驗(yàn)證自身抗體的致原性通常涉及動(dòng)物模型，即其中的患者自身抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移或抗原誘導(dǎo)免疫可以誘導(dǎo)疾病的臨床特征。

重癥肌無力（Myasthenia gravis）是一種肌肉的自身免疫性疾病，具有致病性自身抗體，會(huì)干擾神經(jīng)肌肉連接處的膽堿能受體和其他蛋白質(zhì)。大約85%的重癥肌無力患者的主要自身抗體靶點(diǎn)是煙堿乙酰膽堿受體/nAChR（CHRNA1）的a1亞基的細(xì)胞外n端區(qū)域，它在骨骼肌中高度豐富。肌肉相關(guān)細(xì)胞表面酪氨酸激酶（MUSK）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP4）的自身抗體不太常見，分別見于1%~10%和1%~3%的病例。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病涉及到在神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外蛋白的自身抗體。例如，針對(duì)水通道蛋白-4（AQP4）通道的自身抗體，導(dǎo)致視神經(jīng)質(zhì)炎（NMO/Devic’s?。?/p>

針對(duì)髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）的自身抗體也會(huì)在NMO中導(dǎo)致自身免疫性脫髓鞘疾病。針對(duì)神經(jīng)元表面NMDAR（如GRIN1）亞基的自身抗體會(huì)導(dǎo)致腦炎和其他神經(jīng)問題。

腎臟的幾種自身免疫性疾病是由對(duì)細(xì)胞外蛋白的自身抗體驅(qū)動(dòng)的。抗腎小球基底膜病（Goodpasture’s），稱為抗GBM疾病，由IV膠原蛋白（COL4A3）引起，在肺和腎中表達(dá)豐富?？鼓z原蛋白的自身抗體引起補(bǔ)體激活和白細(xì)胞浸潤，損害腎小球毛細(xì)血管內(nèi)的基底膜。

另一種自身免疫性疾病，膜性腎病，在足細(xì)胞足突鄰近的腎小球基底膜腎上皮層表現(xiàn)出局灶性自身抗體（針對(duì)磷脂酶A2受體/PLA2R和血栓1型結(jié)構(gòu)域7A/THSD7A）沉積。

對(duì)細(xì)胞外靶蛋白的自身抗體通常被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的功能喪失。然而，在Graves’甲狀腺炎中，在卵泡甲狀腺細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的自身抗體與甲狀腺激素刺激受體（THSR）結(jié)合，具有一種激動(dòng)劑樣的活性，過度激活下游信號(hào)，并導(dǎo)致高水平的循環(huán)甲狀腺激素。臨床癥狀包括甲狀腺功能亢進(jìn)、眼病和晶皮病。

針對(duì)循環(huán)激素、生長因子和細(xì)胞因子的自身抗體會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫性介導(dǎo)的疾病。細(xì)胞因子尤其重要，因?yàn)樗鼈冊(cè)诿庖呒?xì)胞的成熟和協(xié)調(diào)對(duì)病原體的反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一些獲得性自身免疫性免疫缺陷是由抗細(xì)胞因子自身抗體引起的，如GM-CSF自身抗體引起的肺泡蛋白病，自身抗體阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)，從而阻止肺內(nèi)巨噬細(xì)胞的下游通路和成熟，從而導(dǎo)致下呼吸道的表面活性劑和其他脂蛋白過度積累。再如出現(xiàn)抗IFN-γ自身抗體的患者，可出現(xiàn)嚴(yán)重的分支桿菌感染。

喵評(píng)：

胞內(nèi)抗原的自身抗體，多用作診斷標(biāo)志物。

胞外抗原的自身抗體，是導(dǎo)致疾病的關(guān)鍵。