本文由熊志強編譯，董小橙、江舜堯編輯。

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論文ID

原名：The gut microbiota and host health: a new clinical frontier

譯名：腸道微生物群與宿主健康：一個新的臨床前沿

期刊：Gut

IF：17.016

發(fā)表時間：2016年

通信作者： Dr Ailsa Hart

通信作者單位：St Mark's Hospital and Imperial College London

綜述內(nèi)容

1 對腸道微生物群的最新研究

盡管已經(jīng)對包括皮膚、口腔在內(nèi)的不同人體生態(tài)位的微生物組進行了研究，但胃腸道微生物組仍是一個具有挑戰(zhàn)性的樣本環(huán)境。多數(shù)胃腸微生物組的研究集中于腸道微生物組（細(xì)菌密度和數(shù)量最多），其大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自糞便樣本，少部分來自粘膜活檢，但從糞便中獲得的信息并不代表腸道內(nèi)的完整信息。此外，小腸中含有非常不同的細(xì)菌數(shù)量和組成，與結(jié)腸相比，小腸中細(xì)菌的動態(tài)變化更大。雖然糞便并不是胃腸道的理想替代物，但它們確實給出了大腸內(nèi)多樣性的簡介。此外，這些研究大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自北美和歐洲，而亞洲、非洲或南美洲的研究很少。因此，有關(guān)腸道微生物組現(xiàn)階段的觀點仍存在不同。 

2 我們對腸道微生物組了解多少？

由于胃腸道微生物組的限制性，GI微生物組通常被劃分為兩個細(xì)菌門(厚壁菌門和擬桿菌門)，但至少10個不同細(xì)菌門也具有重要的功能貢獻（BOX）。在有關(guān)腸道微生物組研究中，多以細(xì)菌為中心；而病毒成分(或病毒組)和微真核生物(原生動物和真菌)研究較少。當(dāng)分析大數(shù)據(jù)多樣本時可以發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門/擬桿菌門的比例并不都是相同的?；谀壳暗难芯堪l(fā)現(xiàn)，腸道微生物對宿主的正常功能和發(fā)展至關(guān)重要，但我們不確定哪些是關(guān)鍵物種，以及微生物簇的功能是否比群落中的任何單獨菌種都重要。

在任何個體的大腸中大約有160種物種，其中很少一部分在不同個體中存在差異。相反，這些物種所表現(xiàn)出的功能似乎存在于每個人的胃腸道中，因此我們可以得知功能比提供功能的物種更為重要。盡管如此，由于腸道微生物組的不同，所導(dǎo)致的功能有效性的差異仍不可忽視。

BOX 微生物學(xué)簡介

3 腸道微生物群的膳食調(diào)節(jié)——腸道微生物代謝活性

碳水化合物發(fā)酵是人體腸道微生物群的核心活動，為結(jié)腸提供能量和碳源。腸道中主要優(yōu)勢菌群在復(fù)雜植物源多糖的初始降解過程中起著至關(guān)重要的作用，其降解產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）等被其他微生物代謝利用。其中丁酸和丙酸可調(diào)節(jié)腸道生理和免疫功能，而乙酸則是脂肪生成和糖異生的底物。近年來，這些代謝物在調(diào)節(jié)外周免疫功能、引導(dǎo)適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答等方面被認(rèn)為起到關(guān)鍵作用。對于遵循西式飲食的人來說大部分碳水化合物發(fā)酵發(fā)生在結(jié)腸近端，當(dāng)碳水化合物消耗殆盡時，腸道微生物群就會轉(zhuǎn)向其他底物，如蛋白質(zhì)或氨基酸。在氨基酸發(fā)酵過程中，除了釋放有益的SCFAs外，還會產(chǎn)生潛在的有害物質(zhì)。通過動物模型和體外研究表明，氨、酚類、對甲酚、某些胺和硫化氫等化合物在炎癥、DNA損傷和癌癥進展中起著重要作用。而膳食纖維或以植物為基礎(chǔ)的食物攝入可以抑制了這一點，這表明保持腸道微生物碳水化合物發(fā)酵的重要性。這一研究的發(fā)現(xiàn)，為意在改善腸道健康的功能性食品提供了科學(xué)依據(jù)。

4 腸道健康的三種“p”：益生菌、益生素和多酚

益生菌、益生素和多酚是公認(rèn)為最佳的可以用來調(diào)節(jié)人體腸道微生物的組成或代謝/免疫活性飲食策略之一。

在動物體內(nèi)，不同類型的益生菌菌株對一系列疾病表現(xiàn)出良好的治療效果，但其對人類的影響尚不確定。其原因可能是由于研究設(shè)計不當(dāng)和應(yīng)變選擇不佳所致。在益生菌菌株選擇時很少考慮到具體的作用機制；這導(dǎo)致了我們得到與我們最初想法想矛盾的結(jié)果。但Jones等人選擇了一株膽鹽水解乳酸菌（Lactobacillus reuteri strain）來研究其在高膽固醇血癥個體中降低膽固醇的能力。通過隨機、安慰劑對照的和雙盲試驗，他們證明攝入這種菌株會顯著降低總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇。

益生素是一種特殊類型的膳食纖維，被認(rèn)為可以增加有益的細(xì)菌的相對豐度。與益生菌一樣，益生素雖在動物體內(nèi)被證明可以治療和預(yù)防很多疾病，但在人體中的研究尚不明確。益生素在動物研究中被證明是有效的（通常是按日飲食量的10%，在人類中相當(dāng)于每天50克左右）。然而，隨著進一步了解腸道微生物生態(tài)學(xué)，可以發(fā)現(xiàn)，益生素概念利用了腸道微生物群的底層結(jié)構(gòu)，即主要是糖化和發(fā)酵微生物群落，通過與宿主消化系統(tǒng)的合作，從復(fù)雜的植物多糖中獲得能量和碳，否則就會在糞便中消失。

多酚是植物次生代謝產(chǎn)物的一類，被認(rèn)為可以防止慢性飲食相關(guān)疾病的發(fā)生。腸道微生物在將膳食中的多酚轉(zhuǎn)化為可吸收的生物活性物質(zhì)方面起著至關(guān)重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，用多酚提取物進行飲食干預(yù)，可以增加雙歧桿菌和乳酸菌的相對豐度，使人類腸道微生物群向更“促進健康”的方向發(fā)展。

5 肥胖相關(guān)疾病與腸道微生物

自2004年，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與肥胖表型的發(fā)展之間存在潛在的關(guān)系。厚壁菌門相對豐度的增加和擬桿菌門相對豐度成比例的減少在肥胖小鼠體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，這一結(jié)果在人體飲食介入研究中被證明，重量的損失伴隨著擬桿菌門豐度的增加。但由于不同機體基因型和飲食習(xí)慣的異質(zhì)性，與肥胖相關(guān)的擬桿菌門與厚壁菌門數(shù)量之比（b：f）的下降仍存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，微生物群落的改變和所進行的飲食密切相關(guān)，高脂肪攝入量對微生物群落和相關(guān)的臨床參數(shù)有直接影響。此外，肥胖的病因及其代謝并發(fā)癥，包括低度炎癥、高血壓、等反映了這些多重遺傳、行為和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用。因此，由于異質(zhì)人群中的各種混雜因素，將腸道微生物組成與人類肥胖直接聯(lián)系起來仍然具有挑戰(zhàn)性。

近期，在基因組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，功能水平上，與氧化應(yīng)激相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運蛋白和基因在患者的微生物區(qū)系中富集，而丁酸生物合成減少。但由于最具判斷力的亞基因組水平的基因簇在不同的群體之間存在差異，表明診斷性生物標(biāo)記物可能是特定于研究群體的。在另一項宏基因組研究中，觀察到肥胖個體中微生物基因豐富度的雙峰分布，將個體劃分為高基因計數(shù)和低基因計數(shù)（HGC和LGC）。通過研究發(fā)現(xiàn)，只有生化肥胖相關(guān)變量，與基因計數(shù)顯著相關(guān)，而體重和體重指數(shù)則不相關(guān)，這表明用身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）作為評價“肥胖及其相關(guān)代謝紊亂（OAMD）”指標(biāo)的不足。而通過飲食誘導(dǎo)的減肥干預(yù)顯著增加了LGC個體的基因豐富度，盡管并沒有完全恢復(fù)，但表明可以通過飲食來調(diào)節(jié)微生物菌群。此外，有研究表明，通過腸道微生物移植可以增加代謝綜合征患者體內(nèi)微生物多樣性以及與丁酸產(chǎn)生的相關(guān)微生物豐度。

基于以上研究結(jié)果，微生物群在宿主能量同源性以及OAMD的建立和發(fā)展中起著重要作用。OAMD患者的腸道被認(rèn)為是炎癥相關(guān)的微生物群，具有較低的丁酸產(chǎn)生潛力，并降低了細(xì)菌多樣性或基因豐富度。雖然OAMD的主要原因是熱量攝入過多，但腸道微生物生態(tài)學(xué)的差異可能是預(yù)測后期代謝紊亂/肥胖的重要介質(zhì)和新的治療靶點或生物標(biāo)志物。

6 肝病與腸道微生物

肝臟通過門靜脈從腸道獲得70%的血液供應(yīng)，因此它不斷暴露于腸道中的各種因素，包括細(xì)菌成分、內(nèi)毒素和肽聚糖。現(xiàn)階段人們認(rèn)識到腸道微生物群與慢性肝病有著密切的聯(lián)系。腸道菌群失調(diào)的本質(zhì)特征、腸道屏障的完整性以及肝對腸源性因子的免疫反應(yīng)機制，可能與治療慢性肝病的新療法的發(fā)展有關(guān)。此外，膽汁酸信號的領(lǐng)域已經(jīng)打開了腸的概念：肝軸是活躍的和高度調(diào)節(jié)的。

7 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）

非酒精性脂肪肝(NAFLD)的病理生理學(xué)是多因素的。最近的研究表明，腸道微生物菌群失調(diào)可導(dǎo)致肥胖相關(guān)的NAFLD的發(fā)展，其表現(xiàn)出小腸細(xì)菌過度生長和增加腸道通透性的特點。自在20世紀(jì)80年代，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和小腸細(xì)菌過度生長在人腸旁路移植術(shù)后以及甲硝唑治療后肝臟脂肪變性的消退中被觀察到，表明腸道細(xì)菌在NAFLD中可能起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，NASH患者的大腸桿菌比例高于其他人群，此外NAFLD患者的腸道通透性也增加了，表明細(xì)菌或微生物衍生產(chǎn)物進入門靜脈循環(huán)是其發(fā)病的原因之一。

8 酒精性肝病

并非所有酗酒者都會發(fā)生肝損傷，同樣慢性酗酒雖然不足以導(dǎo)致肝功能障礙，但長期同樣會導(dǎo)致肝損傷。通過研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)品（如內(nèi)毒素），可能介導(dǎo)炎癥，并作為輔助因子促進酒精相關(guān)的肝損傷。通過評估人和酒精肝的大鼠體內(nèi)血清內(nèi)毒素水平發(fā)現(xiàn)，酗酒者的單核細(xì)胞在內(nèi)毒素暴露后可產(chǎn)生細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，酒精導(dǎo)致人類腸道細(xì)菌生長過剩，同樣在慢性酗酒患者的空腸抽吸物中細(xì)菌數(shù)量明顯高于對照組。通過飼喂酒精肝損傷Tsukamoto-French模型小鼠發(fā)現(xiàn)，擬桿菌門和Akkermansia spp相對豐度增加，Lactobacillus，Leuconostoc，Lactococcus和Pediococcus相對豐度減少，而對照組小鼠厚壁菌門表現(xiàn)出相對優(yōu)勢。酒精性肝病患者還表現(xiàn)出腸道通透性增加，允許細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)品向肝臟轉(zhuǎn)移。

9 自身免疫性肝病

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(Pbc)和自身免疫性肝炎，這些疾病雖是自身免疫性疾病，但其被認(rèn)為病因與腸道微生物群有關(guān)，其原因主要是(A)：PSC與IBD和異常淋巴細(xì)胞追蹤有關(guān)，(B)：腸肝軸通過膽汁酸信號而存在。PSC患者表現(xiàn)出不同形式的IBD，因此了解PSC與IBD之間的關(guān)系對于揭示PSC的發(fā)病機制是至關(guān)重要的。通過對PSC患者結(jié)腸活檢菌群分析發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD和IBD患者Prevotella和Roseburia（丁酸生產(chǎn)菌）的豐度降低；而PSC-IBD患者幾乎沒有Bacteroides，且Escherichia、Lachnospiraceae和Megasphaera的含量顯著增加。有研究表明，PSC患者的黏膜完整性受到損害，這支持了傳統(tǒng)的腸道漏水假設(shè)，即微生物衍生物轉(zhuǎn)移到肝臟和膽汁系統(tǒng)以引發(fā)炎癥反應(yīng)。實驗還證實，PSC患者肝細(xì)胞緊密連接受損，非致病性大腸桿菌注入門靜脈循環(huán)可導(dǎo)致在動物模型中引起門脈纖維化。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，細(xì)菌抗原通過滲漏或可能發(fā)炎的腸壁轉(zhuǎn)移到門脈和膽道系統(tǒng)，從而誘發(fā)異常的免疫反應(yīng)，并參與PSC的發(fā)病機制。

PBC被認(rèn)為是遺傳易感個體由環(huán)境因素引起的慢性肝病，盡管其作用機制尚不清楚，但分子模擬已被認(rèn)為是PBC發(fā)生自身免疫的一種機制?；颊叩难蹇贵w與E. coli，Novosphingobium aromaticivorans，Mycobacterium和Lactobacillus的保守細(xì)菌丙酮酸脫氫酶復(fù)合物組分E2(pDC-E2)同源物交叉反應(yīng)。因此推測這些細(xì)菌可能在遺傳易感寄主中啟動PBC的分子模擬和誘導(dǎo)PBC的發(fā)展。

10 微生物學(xué)對肝病的調(diào)節(jié)作用

益生菌通過減少細(xì)菌易位和肝臟炎癥在減輕肝損傷方面顯示出了潛力。最近的一項Meta分析表明，益生菌能降低NAFLA患者的肝轉(zhuǎn)氨酶、總膽固醇、腫瘤壞死因子α，并改善對胰島素抵抗能力。近期一項在肝硬化腹水患者的研究表明，益生菌VSL#3顯著降低了門靜脈高壓。盡管已有研究糞菌移植在肝脂肪變性小鼠NAFLD表型向無菌小鼠轉(zhuǎn)移對肝病的調(diào)節(jié)作用，仍有必要進一步進行研究，重點是細(xì)菌多樣性和腸道失調(diào)與炎癥、代謝和自身免疫性/膽汁性肝損傷之間的聯(lián)系機制。

11 IBD與腸道菌群

早期的研究意在找出誘導(dǎo)IBD發(fā)病的細(xì)菌種類，如Mycobacterium avium亞種paratuberculosis以及變形菌門中的Proteobacteria等。隨著近年來我們對腸道微生物群的整體在IBM中認(rèn)識的加深，我們發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的變化與宿主-微生物相互作用的失調(diào)可能是IBD發(fā)展的關(guān)鍵因素。

通過對IBD患者腸道微生物菌群變化的反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)，其中的一些變化與克羅恩病（CD）或潰瘍性結(jié)腸炎（UC）具有明顯相關(guān)性：其主要的變化都是厚壁菌門細(xì)菌的持續(xù)減少，這與變形菌門細(xì)菌的增加相平衡。而變形菌門被認(rèn)為在IBD患者慢性炎癥的發(fā)生中起著重要的作用。基于在IBM期間功能失調(diào)的患者的進一步研究發(fā)現(xiàn)，多項微生物代謝通路如抗氧化脅迫，免疫逃避等在短鏈脂肪酸（SCFA）生物合成及典型腸道碳水化合物代謝和氨基酸生物合成過程中相應(yīng)的耗竭。這種變化在其他炎癥中同樣被發(fā)現(xiàn)，這一結(jié)果表明腸道微生物會對慢性炎癥做出反應(yīng)，并激活免疫應(yīng)答。

12 微生物學(xué)對IBD治療的調(diào)節(jié)作用

在“組學(xué)”時代之前，一些臨床試驗研究了調(diào)節(jié)IBD患者腸道微生物菌群的方法，但將個別方法與IBD的復(fù)雜多因素性質(zhì)相結(jié)合仍是一個挑戰(zhàn)，特別是在處理疾病的不同表型和基因型以及疾病過程的不同“階段”方面：如，預(yù)防、維持緩解、治療復(fù)發(fā)。

13 潰瘍性結(jié)腸炎

在益生菌研究方面，IBD最大的臨床試驗之一是使用E.coli Nissle1917對潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者進行緩解治療?；颊?/span>(n=327)被隨機分配到雙盲雙模擬試驗，接受益生菌或美沙拉嗪。E.coliNissle被認(rèn)為是5-氨基水楊酸鹽在UC緩解維持中的有效替代物。這兩種方法都表明，高劑量可提高疾病活動性，但這種活動性的提高是否對患者有臨床意義，仍有待澄清。另一種可選擇的方法是從健康供體移植整個腸道微生物群：即糞菌移植（FMT）。但UC的兩項隨機對照試驗顯示出不同的結(jié)果。一項通過上消化道途徑進行兩次糞便移植的試驗顯示，移植糞便組與對照組(自體糞便)在臨床或內(nèi)鏡下的緩解方面沒有差別。在第二項試驗中，UC患者被隨機分為健康獻血者或安慰劑灌腸者的每周糞便灌腸6周。與對照組(水灌腸)相比，FMT組患者的緩解率更高。

14 克羅恩病

抗生素在特定類別的克羅恩病（CD）患者中顯示出療效，但有些抗生素可能是有害的，表明宿主和微生物之間存在復(fù)雜的相互作用。當(dāng)使用甲硝唑或奧硝唑預(yù)防治療時，接受CD切除術(shù)的患者內(nèi)鏡和臨床復(fù)發(fā)率降低。關(guān)于益生菌在CD中的應(yīng)用，目前尚無臨床相關(guān)的證據(jù)基礎(chǔ)，雖然在CD中對低聚果糖進行開放標(biāo)簽試驗是有希望的，但隨后的隨機安慰劑對照試驗對低聚果糖沒有任何臨床益處。

15 慢性腸炎

結(jié)腸全切回腸肛管吻合術(shù)是UC患者需要手術(shù)的首選術(shù)式。慢性腸炎的發(fā)病率高達50%，而抗生素被用作主要的治療方法；但當(dāng)單一的抗生素?zé)o效時，可以延長使用雙抗生素的時間，或針對個別病人的微生物量身定做的抗生素。VSL#3減少疾病發(fā)生的風(fēng)險，并維持抗生素引起的慢性腸炎的疾病緩解。通過統(tǒng)計學(xué)分析表明，VSL#3明顯降低慢性腸炎患者的臨床復(fù)發(fā)率。

16 CRC和腸道微生物區(qū)系

許多微生物組研究集中于與結(jié)腸癌或嚙齒動物臨床前模型，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸微生物在彌散性CRC的發(fā)生中起著重要作用。對已確診的CRC和息肉病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，其糞便微生物群的時間穩(wěn)定性降低，多樣性增加；隨著宏基因組學(xué)和宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)的發(fā)展，目前已經(jīng)確定了一種獨特的致癌微生物群和特定的細(xì)菌種類，可選擇性地將腫瘤和腫瘤外的部位定植。幾種不同的競爭的微生物調(diào)節(jié)理論如圖1所示。

圖1

由于研究所涉及病人樣本較少，而樣本間有具有異質(zhì)性，同時腫瘤表型和腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)有限。但仍有少數(shù)特定的病理細(xì)胞與腺瘤和CRC相關(guān)聯(lián)，如Streptococcus gallolyticus，Enterococcus faecalis以及B. fragilis等。未來研究的重點包括腸道微生物的代謝功能和膳食微生物在CRC病因中的相互作用，其中纖維的代謝也可能起到關(guān)鍵性的作用。

綜述結(jié)論

隨著技術(shù)的發(fā)展以及人們對微生物群的興趣的增加，我們認(rèn)識到構(gòu)成人體微生物群的共生微生物不僅僅是宿主中的乘客，而且實際上也可以驅(qū)動某些宿主功能。這篇綜述強調(diào)了一些重要的疾病領(lǐng)域，在這些領(lǐng)域中，微生物群及其微生物群被認(rèn)為不僅是一個關(guān)聯(lián)，而且也是一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。通過更好地了解微生物對這些疾病的作用機制和貢獻，我們希望開發(fā)新的治療方法和策略來通過調(diào)節(jié)微生物菌群來治療或預(yù)防疾病。此外，在某些情況下，在常規(guī)診斷之前，可以使用微生物組來檢測與腸道相關(guān)的疾病。在未來，我們希望使用這些信息來更準(zhǔn)確地分層患者和更有效的治療。

點 評

本文通過對已有的研究進行整合論述，簡述了腸道微生物組與一些疾病之間的潛在關(guān)系，盡管兩者之間的作用機理尚不明確，但為未來生物醫(yī)學(xué)提供新的研究思路。通過調(diào)節(jié)腸道微生物組來控制、預(yù)防或治療人體疾病，其前提需要進一步明確不同腸道微生物在不同疾病中的作用機制以及明確不同微生物對不同疾病的貢獻情況。評價僅是小編的個人對文章的看法和總結(jié)，如有不同意見或想法，歡迎大家一起進行討論。