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近日，2020亞太P2Y12受體抑制劑應(yīng)用專家共識（以下簡稱“共識”）重磅發(fā)布！本次共識結(jié)合亞太地區(qū)急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者實(shí)際情況，以及當(dāng)前使用P2Y12受體抑制劑在亞洲ACS患者中開展的臨床研究數(shù)據(jù)，對當(dāng)前P2Y12受體抑制劑在亞洲患者中的應(yīng)用提供了指導(dǎo)性建議。在當(dāng)前亞太地區(qū)對ACS患者管理方法不同，特別是再灌注技術(shù)和藥物管理方面存在顯著差異1的今天，該共識的提出為心內(nèi)科醫(yī)師選擇DAPT治療方案，提供了個(gè)性化的指導(dǎo)。 ST段抬高型ACS（STE-ACS） 針對STE-ACS患者而言，已公布的PLATO研究亞組分析結(jié)果及TRITON-TIMI 38研究亞組分析結(jié)果均顯示，相較于氯吡格雷，替格瑞洛及普拉格雷可顯著降低STE-ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中的風(fēng)險(xiǎn)2,3。然而，由于地區(qū)差異可能導(dǎo)致存在偏倚，因此對于亞洲患者來說氯吡格雷的使用也不應(yīng)被忽視。 在患者不存在禁忌癥如嚴(yán)重出血的情況下，抗血小板治療可在STE-ACS診斷后立即開始，即在患者轉(zhuǎn)運(yùn)途中，急診PCI之前或期間進(jìn)行抗血小板治療4,5。院前給予替格瑞洛行抗血小板治療的獲益在于可以降低支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)（院前vs院內(nèi) 30天支架內(nèi)血栓 0.2% vs. 1.2%, OR0.19, P=0.02）6。 對于溶栓患者而言，該共識與美國和歐洲相關(guān)指南的推薦類似7。 基于以上，此次共識針對STE-ACS患者建議： （1）STEMI患者使用替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量和90 mg每日兩次的維持劑量）和普拉格雷（60 mg負(fù)荷劑量和每日10 mg的維持劑量）治療12個(gè)月，有效且安全性良好地預(yù)防不良心血管事件，并建議在接受直接PCI的患者中使用。（2）如果STEMI患者在溶栓治療早期使用阿司匹林和氯吡格雷，則應(yīng)考慮在第二天或8小時(shí)后改用替格瑞洛。
圖1: STEMI患者的治療規(guī)范
該共識與西方的指南類似，建議使用P2Y12受體抑制劑作為DAPT的一部分來作為NSTE-ACS患者的基礎(chǔ)干預(yù)措施8。 P2Y12受體抑制劑選擇方面，研究顯示替格瑞洛在NSTE-ACS患者中的有效性及安全性與PLATO研究總?cè)巳阂恢?sup>9。 但值得注意的是，2014年發(fā)表在Circulation的一篇研究顯示，在計(jì)劃12小時(shí)內(nèi)行PCI治療的患者中，使用P2Y12受體抑制劑并未能取得明顯獲益，因此并不強(qiáng)制要求在介入治療前進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理10。 在抗血小板治療時(shí)長方面，一項(xiàng)針對納入我國4,939例患者的隊(duì)列研究分析顯示，ACS后接受6個(gè)月DAPT治療的患者均能具有一定臨床獲益，但對于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者仍需權(quán)衡降低的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)和6個(gè)月后的出血風(fēng)險(xiǎn)11。 基于此，對于NSTE-ACS患者，該共識建議： （3） NSTE-ACS患者推薦使用替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量和90 mg每日兩次的維持劑量）。在接受早期侵入性治療（<12小時(shí)）的患者中，可不強(qiáng)制要求進(jìn)行預(yù)處理。 （4） 僅在PCI治療的NSTE-ACS患者中建議使用普拉格雷（60 mg負(fù)荷劑量，每日10 mg的維持劑量）。在允許減少負(fù)荷或維持劑量的國家中，劑量可根據(jù)實(shí)際情況酌情減少。不建議進(jìn)行預(yù)處理。 （5） 除非有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，否則建議使用至少6個(gè)月的DAPT治療來降低NSTE-ACS患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)。
圖2：NSTEMI患者的治療規(guī)范
當(dāng)前對于亞洲患者而言并沒有一個(gè)經(jīng)過驗(yàn)證的出血風(fēng)險(xiǎn)特定量表，但是在亞洲患者中，與缺血風(fēng)險(xiǎn)相比，ACS后患者的出血風(fēng)險(xiǎn)往往是被高估了10。在PLATO研究的亞組分析中，替格瑞洛與氯吡格雷的大出血事件在亞洲和非亞洲患者的比較中結(jié)果和主研究保持一致，不增加主要出血（HR1.02 95%CI0.70-1.49 vs HR1.04 95%CI0.95-1.14, P=0.938）12，因此，在決定DAPT治療持續(xù)時(shí)間時(shí)，應(yīng)主要考慮患者的臨床凈獲益，制定個(gè)體化治療策略。此外，針對質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的臨床應(yīng)用、手術(shù)入路的選擇和需要擇期外科手術(shù)的DAPT策略，該共識也給予了明確建議： （6） 沒有推薦在亞洲人群中應(yīng)用的出血風(fēng)險(xiǎn)特定量表。（7） 除非患者有出血史或年齡在85歲以上，否則替格瑞洛或普拉格雷與阿司匹林聯(lián)用是高缺血風(fēng)險(xiǎn)的NSTE-ACS患者的一線治療藥物。根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療時(shí)間。（8） 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）可考慮用于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者。但是應(yīng)檢查是否存在其他原因的出血或貧血。（9） 對于進(jìn)行導(dǎo)管插入術(shù)的患者，橈動脈入路為默認(rèn)策略。（10）在計(jì)劃接受非心臟手術(shù)的DAPT患者中，應(yīng)考慮與擇期手術(shù)直至完成心梗后6個(gè)月DAPT相比，停用DAPT或繼續(xù)阿司匹林單藥治療的風(fēng)險(xiǎn)。心臟病醫(yī)師和手術(shù)醫(yī)師應(yīng)就停用DAPT后出血與缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行聯(lián)合討論。術(shù)前停用替格瑞洛和氯吡格雷5天，普拉格雷7天。 P2Y12受體抑制劑的換藥策略 對于接受DAPT治療的患者而言，除非有禁忌癥或不耐受，否則至少應(yīng)持續(xù)12個(gè)月的DAPT治療。 在臨床實(shí)踐中可能存在一些考慮降級的情況，如顧慮出血風(fēng)險(xiǎn)，使用普拉格雷的老年患者/低體重患者劑量要求不明確，或基于成本考慮13-15。降級治療可能為患者帶來不影響療效的出血風(fēng)險(xiǎn)降低16，但來自亞洲的一些觀察性研究表明，在缺乏血小板功能檢測指導(dǎo)的情況下進(jìn)行降級可能會導(dǎo)致缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的增加，而不會降低出血風(fēng)險(xiǎn)17-20。因此，HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS研究結(jié)果指出，如果有必要進(jìn)行降級治療，則應(yīng)盡可能延遲，最好延遲到ACS后3個(gè)月以上，并且避免在ACS事件發(fā)生后的一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行降級21。 即使如此，目前DAPT降級的數(shù)據(jù)是有限的，目前沒有在文獻(xiàn)中有就降級策略達(dá)成一致?；诖?，對于P2Y12受體抑制劑的換藥策略，該共識建議： （11）臨床醫(yī)師必須評估降級治療的原因，并權(quán)衡可能的缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。如果必須進(jìn)行降級，則應(yīng)盡可能延后（ACS事件后至少1個(gè)月，但最好> 3個(gè)月），因?yàn)檠\(yùn)重建患者的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)可能會隨著時(shí)間的推移而降低。 （12）除非有持續(xù)出血，從替格瑞洛或普拉格雷改用氯吡格雷時(shí)都需要重新給予負(fù)荷劑量，無論時(shí)間長短。DAPT的治療時(shí)長 既往研究表明，在有心梗史或僅接受阿司匹林的高?；颊咧校冗粮窭壮掷m(xù)DAPT超過12個(gè)月可降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，但與大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)22。但在PEGASUS-TIMI 54試驗(yàn)中，持續(xù)應(yīng)用替格瑞洛60 mg聯(lián)合阿司匹林延長雙抗治療三年較阿司匹林單藥能顯著降低合并高危因素的既往心?；颊進(jìn)ACE事件（心血管死亡、心梗和卒中的復(fù)合終點(diǎn)）（7.77% vs.9.04%，HR 0.84，P=0.004），且不會增加致死性出血或顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)23。并且在合并有多支病變或糖尿病的患者中，PEGASUS-TIMI 54研究結(jié)果也顯示，使用替格瑞洛60 mg進(jìn)行超過12個(gè)月的DAPT較安慰劑聯(lián)合阿司匹林存在獲益（多支病變患者，MACE 7.94% vs.9.37%，HR 0.82，P=0.004；糖尿病患者，心血管死亡 3.79% vs. 4.97%, HR 0.74, P=0.0428）24,25。基于此，該共識建議： （13）DAPT的標(biāo)準(zhǔn)療程是ACS后持續(xù)12個(gè)月。對于高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者（例如，具有高風(fēng)險(xiǎn)的支架解剖結(jié)構(gòu)，復(fù)雜冠脈解剖結(jié)構(gòu)或其他危險(xiǎn)因素如糖尿病的患者），可考慮將DAPT延長至1年以上。臨床醫(yī)生必須評估缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。 基因分型、CYP2C19多態(tài)性與血小板功能檢測 CYP2C19代謝不良型患者或許不能從CYP2C19依賴的前藥氯吡格雷中得到充分的抗血小板作用26，相反，替格瑞洛和普拉格雷不依賴CYP2C19生成活性代謝產(chǎn)物26。但是，僅僅是生物活性差異并不能完全解釋替格瑞洛較氯吡格雷的風(fēng)險(xiǎn)降低27。 因此，產(chǎn)生了基于CYP2C19多態(tài)性指導(dǎo)的抗血小板治療策略28，以及血小板功能檢測也可能成為使用氯吡格雷患者CYP2C19的替代標(biāo)志物29，可能改善ACS患者的臨床結(jié)局。盡管亞太地區(qū)CYP2C19基因多態(tài)性流行率很高26，但由于尚無大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照研究，因此不常規(guī)推薦，仍需進(jìn)一步探索30。本次共識建議： （14）由于在亞洲患者中缺乏陽性前瞻性試驗(yàn)，不建議常規(guī)使用床旁血小板功能測試來指導(dǎo)抗血小板治療的決策。 特殊人群 對于存在合并癥的患者，在制定DAPT治療策略時(shí)必須謹(jǐn)慎判斷缺血風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)，本次共識建議：（15）替格瑞洛用于ACS特定人群（糖尿病、老年人和慢性腎臟?。┮驯蛔C實(shí)是有效和安全性良好的。 總 結(jié) 亞洲ACS患者的DAPT治療策略，與西方人群具有一定的差異。當(dāng)前來自亞洲人群的關(guān)于對比替格瑞洛、普拉格雷及氯吡格雷的相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限；然而有證據(jù)表明，對于大多數(shù)ACS患者而言，尤其是接受PCI治療的患者，替格瑞洛或普拉格雷應(yīng)優(yōu)于氯吡格雷，但在真實(shí)的臨床實(shí)踐中，醫(yī)師還是要根據(jù)不同患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)制定個(gè)體化治療策略1。參考文獻(xiàn) 1. 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