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眾所周知，急性冠脈綜合征（ACS）的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，LDL-C在該過(guò)程中起到了重要作用。49項(xiàng)RCT研究的薈萃分析1及相關(guān)研究2顯示：降低LDL-C有效減少主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)，LDL-C達(dá)標(biāo)使患者獲益，且降低LDL-C是使患者心血管獲益的決定因素，與采取的降脂治療方式無(wú)關(guān)。 現(xiàn)對(duì)于ACS患者，國(guó)內(nèi)外指南（圖1-2016-2020）提出的LDL-C達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)亦愈加嚴(yán)苛，治療策略也是有所不同。 ?ESC/EAS定義的極高風(fēng)險(xiǎn)3：確診的ACS；心肌梗死；既往接受過(guò)PCI/CABG的冠狀動(dòng)脈重建術(shù)或其他動(dòng)脈血管再生術(shù)；卒中及短暫性腦缺血發(fā)作；外周血管疾??；糖尿病伴靶器官損傷或吸煙、高血壓等危險(xiǎn)因素；嚴(yán)重的慢性腎?。籗CORE≥10%; ?2019ESC指南極高風(fēng)險(xiǎn)患者4：推薦LDL-C水平<1.4 mmol/L且基線水平降幅≥50%； ?中華醫(yī)學(xué)會(huì)定義的極高危5:即臨床上診斷為ASCVD，包括：ACS；穩(wěn)定性冠心??；血運(yùn)重建術(shù)后；缺血性心肌?。蝗毖宰渲?；短暫性腦缺血發(fā)作；外周動(dòng)脈粥樣硬化病等。 ?2020急性冠脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識(shí)6：LDL-C降低至1.4 mmol/L以下且較基線降幅超50%。 圖1 中外權(quán)威指南4，5，6，7（圖2）對(duì)他汀起始劑量推薦有所不同，中國(guó)患者推薦起始使用中等強(qiáng)度他汀治療：2019ESC指南推薦4-所有無(wú)他汀不耐受記錄的ACS患者應(yīng)盡早啟動(dòng)或持續(xù)使用高強(qiáng)度/最大耐受強(qiáng)度他汀治療；2016中國(guó)成人血脂異常防治指南5及2020急性冠脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識(shí)推薦6-ACS患者起始宜使用中等強(qiáng)度他汀，根據(jù)個(gè)體調(diào)脂療效與耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量，若LDL-C水平不能達(dá)標(biāo)，可考慮聯(lián)用其他調(diào)制藥物，如依折麥布、PCSK9抑制劑。 圖2 策略一：他汀類藥物（中高強(qiáng)度他?。?/strong> 作為主流的調(diào)脂藥物，他汀是ACS患者的基礎(chǔ)治療方案。大規(guī)模研究顯示，他汀可用于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，顯著降低ACS患者的事件發(fā)生率及死亡率。但是單藥他汀降脂治療在劑量翻倍情況下可多降6%低密度膽固醇脂蛋白，繼續(xù)增加劑量不會(huì)產(chǎn)生更大效果。LDL-C降幅有限，達(dá)標(biāo)率低。大劑量他汀治療較中等劑量他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)12%且不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于中等劑量治療。 對(duì)于極高危的ACS患者，不僅需要大幅度降低血脂，更需要降低心血管事件，若聯(lián)合用藥治療則可能產(chǎn)生更強(qiáng)的降脂作用。同時(shí)國(guó)外研究也在關(guān)注亞裔人群，那么歐美指南的推薦適用于中國(guó)人群?jiǎn)?？從以下幾個(gè)方面進(jìn)行了分析：
1 國(guó)家糖尿病和代謝紊亂研究顯示，中國(guó)人群的總膽固醇水平為4.72mmol/L，低于歐美國(guó)家的5.23~5.24mmol/L。
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4 HPS2-THRIVE10研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用同等劑量他汀后，中國(guó)人較歐美人群更易出現(xiàn)肝臟及肌肉不良反應(yīng)。 策略二：聯(lián)合降脂：他汀類藥物 依折麥布 IMPROVE-IT研究11旨在探索依折麥布聯(lián)合他汀類藥物將LDL-C降至70 mg/dl以下是否會(huì)進(jìn)一步減少心血管事件的發(fā)生。研究共入選18,144例病情穩(wěn)定的ACS患者，將其隨機(jī)分為兩組，一組應(yīng)用依折麥布/辛伐他汀（10mg/40mg）治療，另一組只應(yīng)用辛伐他汀（40mg）治療。主要療效終點(diǎn)包括心血管死亡，主要冠脈事件（非致命性心梗、因不穩(wěn)定心絞痛再入院、隨機(jī)分組后至少30天后冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）或非致命性卒中。該研究證實(shí)了，在ACS患者中，在中等強(qiáng)度他汀劑量基礎(chǔ)上加用依折麥布聯(lián)合治療，顯著改善ACS患者LDL-C達(dá)標(biāo)率，達(dá)標(biāo)率為50.6%（圖3）。 圖3 一項(xiàng)薈萃分析12（圖4），共納入7項(xiàng)有關(guān)依折麥布聯(lián)合他汀治療的隨機(jī)臨床研究（共31,048例患者），所有納入的研究隨訪時(shí)間均超過(guò)24周，結(jié)果顯示，依折麥布聯(lián)合他汀治療能顯著降低患者心肌梗死（RR: 0.865, 95% CI: 0.801-0.934,p<0.001）與卒中（RR: 0.840, 95% CI:0.744-0.949, p=0.005）的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)患者的全因死亡（RR: 1.003, 95% CI: 0.954-1.055, p=0.908）以及心血管死亡（RR: 0.958, 95% CI:0.879-1.044, p=0.330）結(jié)局則沒(méi)有任何影響。 圖4 策略三：聯(lián)合強(qiáng)化降脂：他汀類藥物 PCSK9抑制劑 在2018年美國(guó)心臟病學(xué)年會(huì)（ACC）上公布的ODYSSEY-OUTCOMES研究13，旨在評(píng)價(jià)阿利西尤單抗對(duì)近期發(fā)生ACS患者心血管預(yù)后的影響。研究共納入18,924例經(jīng)強(qiáng)化他汀治療LDL-C仍高于70mg/dL的ACS患者，在維持現(xiàn)有最佳治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為兩組：PCSK9全人單克隆抗體阿利西尤單抗干預(yù)組或安慰劑組，中位隨訪時(shí)間2.8年。研究結(jié)果表明：在強(qiáng)化他汀治療的基礎(chǔ)上，使用PCSK9抑制劑阿利西尤單抗組可將LDL-C目標(biāo)值控制在25～50mg/dL，甚至達(dá)到15mg/dL；阿利西尤單抗組不僅顯著降低心血管主要終點(diǎn)事件15%，且可進(jìn)一步減少M(fèi)ACE事件、心肌梗死和缺血性卒中，并降低全因死亡，同時(shí)安全性和耐受性良好（圖5）。該研究再次證實(shí)強(qiáng)效降低膽固醇水平可帶來(lái)顯著臨床獲益且顯著改善ACS患者LDL-C達(dá)標(biāo)率（圖6）。 圖5 圖6 一項(xiàng)有關(guān)RCT研究的薈萃分析14（圖7），搜集了發(fā)表于2018年3月之前的有關(guān)比較PCSK9i（阿利西尤單抗，依洛尤單抗）與對(duì)照組（安慰劑和/或其他降脂藥物）的有效性與安全性的臨床2，3期研究共39項(xiàng)，共納入66478例血脂異常和/或確診的ASCVD患者，其中35896例患者接受PCSK9i治療（使用阿利西尤單抗14639例，使用依洛尤單抗21257例），30582例為對(duì)照組，中位加權(quán)隨訪時(shí)間為2.3年；研究結(jié)果顯示：PCSK9i僅有阿利西尤單抗觀察到全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。 圖7 而在ODYSSEY-OUTCOMES研究13，阿利西尤單抗組不僅顯著降低心血管主要終點(diǎn)事件15%，且是目前唯一觀察到全因死亡下降相關(guān)的PCSK9i（圖8）： 圖8 總結(jié) 1)ACS患者降脂治療靶目標(biāo)越來(lái)越低，他汀類作為首選藥物，較難滿足臨床需求，在中國(guó)人群中尤為顯著 4)聯(lián)合降脂的概念很重要，聯(lián)合降脂的正確方法更重要。 參考文獻(xiàn)： 1. JAMA. 2016 Sep 27;316(12): 1289-97. 2. Curr Cardiol Rep.2020 Jun 19; 22(8): 66. 3.Eur Heart J. 2016 Oct 14; 37(39): 2999-3058. 4.Eur Heart J. 2020Jan 1; 41(1): 111-188. 5.中國(guó)循環(huán)雜志, 2016, 31(10):937-953. 6.中國(guó)循環(huán)雜志, 2020, 35(10):941-947. 7..Circulation. 2019 Jun 18; 139(25): e1082-e1143. 8. Zhao SP,Yu BL,Peng DQ,et al.The effect ofmoderate-dose versus double-dose statins on patientswith acute coronarysyndrome in China: Results of the CHILLAS trial.Atherosclerosis, 2014, 233(2): 707-12. 9．中華心血管病雜志, 2016, 44(8):665-670 10. Eur Heart J. 2013 May; 34(17): 1279-91. 11. N Engl J Med.2017 May 4; 376(18): 1713-1722. 12. Int J Cardiol.2015 Dec 15; 201: 247-52. 13.N Engl J Med. 2018Nov 29; 379(22): 2097-2107. 14. Eur Heart J. 2019Jul 3; ehz430. *僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 |
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