腫瘤免疫治療(CIT)是繼手術(shù)和放化療之后有效的腫瘤治療方法之一。CIT主要依靠機(jī)體免疫系統(tǒng)的應(yīng)答與誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)來抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。近年來，干擾素基因刺激因子（STING）的激活被認(rèn)為是通過分泌多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子來增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答的重要途徑。2, 3'-環(huán)二核苷酸（2, 3'-cGAMP)，作為STING受體激動(dòng)劑可以結(jié)合并激活單核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的銜接蛋白STING，產(chǎn)生I型干擾素，增強(qiáng)樹突細(xì)胞的激活與抗原交叉呈遞作用，激活體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答。然而，cGAMP極不穩(wěn)定性、體內(nèi)清除速度快、細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)效率低、極易被溶酶體降解等問題，嚴(yán)重阻礙了cGAMP在CIT治療中的效力。目前為止，多數(shù)研究集中在設(shè)計(jì)響應(yīng)性納米載體與溶酶體逃逸策略，但其逃逸率仍較低。因此，開發(fā)直接的跨膜胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)cGAMP的納米載體，是提高抗原呈遞效率與免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。

福州大學(xué)化學(xué)學(xué)院楊黃浩教授與福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院劉小龍教授、張達(dá)副研究員共同開發(fā)一種高效負(fù)載、跨膜遞送Mn²⁺及環(huán)二核苷酸（cGAMP）納米疫苗。通過Mn²⁺與cGAMP的配位作用與硫醇分子自組裝，形成相對穩(wěn)定的納米疫苗。Mn²⁺離子不僅提高了Mn-cGAMP NVs的穩(wěn)定性，而且增強(qiáng)了cGAS-STING通路的激活。同時(shí)，借助表面的硫醇分子的跨膜交互轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，高效而直接的將cGAMP和Mn²⁺遞送于抗原呈遞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)而不經(jīng)過溶酶體，顯著激活胞質(zhì)內(nèi)cGAS-STING通路，促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞抗原呈遞與I型干擾素等細(xì)胞因子的分泌，招募并啟動(dòng)體液免疫與CD8+ T細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而抑制免疫原性較低的B16F10黑色素瘤腫瘤生長，并促進(jìn)小鼠產(chǎn)生免疫記憶性，有效抑制遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移腫瘤生長。此外，考慮到腫瘤免疫抑制微環(huán)境，進(jìn)一步協(xié)同免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-L1單克隆抗體(αPD-L1)與納米疫苗聯(lián)用，顯著提高了CD8+ T細(xì)胞對B16F10腫瘤的攻擊與免疫治療療效，顯著延長了荷瘤小鼠的生存期。該項(xiàng)工作為增強(qiáng)cGAMP穩(wěn)定性與提升體液免疫應(yīng)答的提供了一種頗具臨床轉(zhuǎn)化潛力的新策略。