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如何實(shí)現(xiàn)AS治療中的高質(zhì)量控炎目標(biāo)？ 眾所周知，炎癥反應(yīng)是一把雙刃劍。急性炎癥反應(yīng)有助于損傷修復(fù)，對(duì)人體健康有益；而長期慢性炎癥卻會(huì)給人體的各種組織器官帶來損傷，造成疾病的發(fā)生和發(fā)展。強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種自身免疫性疾病，許多臨床癥狀和表現(xiàn)都與慢性炎癥相關(guān)聯(lián)，例如腰背痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫痛。反復(fù)的炎癥還可能引起不可逆的結(jié)構(gòu)性損傷，造成患者活動(dòng)受限和功能下降。因此，AS治療的首要任務(wù)即為控制炎癥、緩解癥狀，為疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后奠定良好基礎(chǔ)。白介素-17A（IL-17A）是一種促炎細(xì)胞因子，通過復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用，參與許多炎癥性疾病的發(fā)病及進(jìn)展。不少研究證明，IL-17A是AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子。它與AS的炎癥反應(yīng)有哪些關(guān)聯(lián)呢？今天，我們來談一談IL-17A與炎癥的那些事兒，并邀請(qǐng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院趙義教授進(jìn)行點(diǎn)評(píng)和分享。初步探索：AS患者血液中IL-17A的表達(dá)水平升高 IL-17A與多種慢性自身免疫性疾病相關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病（PsO）、多發(fā)性硬化癥。許多研究表明，在人類患者或動(dòng)物疾病模型的炎癥組織部位中，IL-17A表達(dá)高度上調(diào)，如與健康對(duì)照組或骨關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者滑膜中IL-17A及其受體的表達(dá)水平升高[1]；而PsO患者的皮膚活檢樣本中同樣檢測到IL-17A的高表達(dá)[2]……那么，IL-17A與AS之間的關(guān)系又是如何？是否在其病理過程中發(fā)揮作用？為此，研究者們對(duì)AS患者中輔助性T細(xì)胞（Th17）（IL-17A的主要細(xì)胞來源）數(shù)量以及IL-17A的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康個(gè)體相比，AS患者血液中Th17細(xì)胞數(shù)量顯著增加、IL-17A表達(dá)升高，且IL-17A含量與患者疾病活動(dòng)度BASDAI評(píng)分正相關(guān)（圖1）[3-4]。這說明，促炎細(xì)胞因子IL-17A水平的升高可能在AS的炎癥反應(yīng)中具有重要作用。
圖1：Th17細(xì)胞數(shù)量在AS患者血液中顯著增加（a），IL-17A含量與AS患者疾病活動(dòng)度BASDAI評(píng)分正相關(guān)（b）深入探究：IL-17A如何介導(dǎo)炎癥反應(yīng)？ IL-17A是IL-17家族的主要成員，由Th17及其他多種適應(yīng)性免疫細(xì)胞（CD8+T、TRM細(xì)胞等）、固有免疫細(xì)胞（γδT細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）等生成或分泌。它通過與相應(yīng)受體（IL-17RA/RC）結(jié)合進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5]。
圖2：IL-17A通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)炎癥產(chǎn)生炎癥反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，IL-17A通過多種途徑參與炎癥的發(fā)生與發(fā)展：誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)、招募炎癥細(xì)胞以及促進(jìn)細(xì)胞因子互作網(wǎng)絡(luò)的形成：在炎癥的早期階段，中性粒細(xì)胞被激活并遷徙到炎癥部位，對(duì)病原體和損傷組織進(jìn)行清除，其遷徙過程由趨化刺激因素所調(diào)節(jié)[6]，IL-17A可通過誘導(dǎo)和吸引中性粒細(xì)胞的趨化因子（如IL-8）在炎癥的啟動(dòng)中發(fā)揮作用；此外，IL-17A還可上調(diào)趨化因子CCL20、CCL2和CCL7的表達(dá)，招募T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子微環(huán)境的形成，在此環(huán)境中，IL-17A可與其他細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1、GM-CSF）產(chǎn)生協(xié)同作用并加劇炎癥[7]。通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)：IL-17A可通過激活NF-κB、MAPK、C/EBP、Jak-STAT以及Jak-PI3K等級(jí)聯(lián)反應(yīng)或促進(jìn)mRNAs的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)促炎基因的表達(dá)[8]。此外，IL-17A還可介導(dǎo)B細(xì)胞的存活、增殖及分化，促進(jìn)B細(xì)胞分化成為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，進(jìn)而參與體液免疫[1]。
圖3：IL-17A介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的途徑在不同的細(xì)胞組織中，IL-17A可參與不同的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致疾病系統(tǒng)性表現(xiàn)的發(fā)生。IL-17A最初在局部產(chǎn)生，通過影響血管、肝臟、心臟和骨骼肌細(xì)胞介導(dǎo)全身炎癥效應(yīng)（圖4）：在肝臟和血管中，IL-17A可增強(qiáng)趨化因子和IL-6的產(chǎn)生，進(jìn)而介導(dǎo)急性期蛋白的釋放；在心臟和骨骼肌中，IL-17A可誘導(dǎo)炎癥和免疫細(xì)胞的募集，導(dǎo)致心臟和骨骼肌收縮性及功能缺陷。因此，在炎癥性疾病患者中，IL-17A的表達(dá)升高將引起全身性表現(xiàn)，如肝病變、心肌病、肌無力等[7]。抑制IL-17A對(duì)于緩解全身系統(tǒng)性表現(xiàn)或有一定的幫助。
抑制IL-17A，實(shí)現(xiàn)“快、深、廣”相結(jié)合的高質(zhì)量控炎效果 在AS的發(fā)生發(fā)展過程中，IL-17A通過多種途徑驅(qū)動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎性損傷及不可逆的結(jié)構(gòu)損傷。靶向IL-17A的治療方案有助于實(shí)現(xiàn)AS的高質(zhì)量控炎。下面，我們以IL-17A抑制劑司庫奇尤單抗為例，剖析抑制IL-17A的治療方案對(duì)AS炎癥控制的效果。 IL-17A位于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的較終端，抑制IL-17A可快速、直接地控制相關(guān)炎癥反應(yīng)。MEASURE系列研究結(jié)果顯示，司庫奇尤單抗治療AS患者可快速起效，緩解各類癥狀體征，如晨僵、背痛、疲勞等，并顯著降低疾病活動(dòng)度（圖5-6）[9-10]。
注：紅色箭頭指司庫奇尤單抗起效時(shí)間較短，作用迅速
IL-17A居于AS炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心位置，許多炎癥因子（如TNF-α、IL-6、IL-23）通過直接或間接途徑調(diào)控IL-17A，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[1]。抑制IL-17A可深度緩解炎癥病理過程，實(shí)現(xiàn)療效的持久穩(wěn)定。MEASURE 1擴(kuò)展研究結(jié)果表明，司庫奇尤單抗治療可顯著提高ASAS 20和ASAS 40應(yīng)答率，第5年時(shí)，78%的患者達(dá)到ASAS 20，67%的患者達(dá)到ASAS 40（40%改善）[11]，說明AS患者的癥狀和體征在長期治療中得到了持續(xù)緩解（圖7）。
圖7：司庫奇尤單抗治療5年內(nèi)近80%患者AS是一種以中軸關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的脊柱關(guān)節(jié)炎，但許多患者以外周關(guān)節(jié)受累為首發(fā)癥狀。IL-17A介導(dǎo)全身炎癥效應(yīng)，抑制IL-17A可有效地阻止疾病的系統(tǒng)性損害。無論是中軸還是外周關(guān)節(jié)癥狀，司庫奇尤單抗都能發(fā)揮良好的療效，改善關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，減少患者殘疾的發(fā)生（圖8）[12]。
 圖8：司庫奇尤單抗治療16周顯著改善外周關(guān)節(jié)腫脹和壓痛
此外，對(duì)于AS的特征性表現(xiàn)附著點(diǎn)炎，司庫奇尤單抗也有著良好的緩解效果。從分子水平來看，IL-17A是調(diào)控附著點(diǎn)炎病理進(jìn)程的關(guān)鍵細(xì)胞因子，附著點(diǎn)附近局部大量的IL-17A可進(jìn)一步加重附著點(diǎn)炎[13]。司庫奇尤單抗通過抑制IL-17A對(duì)中軸和外周部位的附著點(diǎn)炎發(fā)揮“快速、持久、深度”的緩解效果，讓患者全面獲益（圖9）[14]。
圖9：MEASURE1-4匯總分析顯示，司庫奇尤單抗治療52周，中軸及外周部位附著點(diǎn)炎完全緩解的患者比例均占60%左右
因此，司庫奇尤單抗在AS患者癥狀控制方面的療效特點(diǎn)可以用“快、深、廣”三個(gè)字概括，其高質(zhì)量控炎效果印證了IL-17A在AS炎癥反應(yīng)中的重要作用。炎性反應(yīng)在AS發(fā)生發(fā)展過程中有著重要作用，可引發(fā)各種疾病癥狀，甚至造成不可逆的結(jié)構(gòu)損傷。IL-17A可通過不同途徑，如調(diào)節(jié)微環(huán)境中的細(xì)胞因子、趨化因子、介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及促炎基因的表達(dá)，募集炎性細(xì)胞參與慢性炎癥。其靶向制劑司庫奇尤單抗通過抑制IL-17A快速地緩解AS各種疾病癥狀并在長期治療中維持療效，實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量的控炎效果。AS的本質(zhì)是慢性炎癥，由炎癥引發(fā)多種癥狀表現(xiàn)，如疼痛、晨僵、疲勞。反復(fù)的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致不可逆的結(jié)構(gòu)損傷，給患者造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于炎癥的及早控制和持續(xù)控制是AS治療的首要目標(biāo)。
IL-17A可通過多種途徑介導(dǎo)炎癥的發(fā)生與發(fā)展，是驅(qū)動(dòng)AS慢性炎癥的主要效應(yīng)因子。它可作用于多種下游效應(yīng)細(xì)胞，引發(fā)炎癥、血管活化、基質(zhì)破壞等一系列病理反應(yīng)，促進(jìn)全身性炎癥的發(fā)展。研究表明，AS患者血液中IL-17A表達(dá)水平顯著升高，且與疾病活動(dòng)度BASDAI評(píng)分呈正相關(guān)，說明其在AS病理過程發(fā)揮了重要作用。因此，IL-17A是治療AS的關(guān)鍵靶點(diǎn)。 司庫奇尤單抗是目前國內(nèi)唯一一個(gè)用于治療AS的IL-17A抑制劑，具有起效快、療效持久、作用范圍廣、使用人群廣等特征，可有效控制AS患者炎癥及相關(guān)癥狀。此外，對(duì)于治療中的“老大難”問題——附著點(diǎn)炎，司庫奇尤單抗也有顯著療效，能夠快速有效地緩解不同部位的附著點(diǎn)炎，實(shí)現(xiàn)“快、深、廣”高質(zhì)量的控炎效果。 目前，司庫奇尤單抗已被納入最新版國家醫(yī)保目錄，價(jià)格大幅度降低，性價(jià)比進(jìn)一步提升。我們期待這個(gè)新藥物能夠帶來更優(yōu)的治療方案，給患者帶來更多獲益。
趙義教授
- 主任醫(yī)師，博士，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任
- 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)委員
- 中國免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)委員
- 海峽兩岸醫(yī)療交流促進(jìn)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)委員
- 北京醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員
- 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)風(fēng)濕病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
- 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)干燥綜合征學(xué)組委員
- 北京醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)師分會(huì)理事
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