全球約有2.57億乙肝病毒（HBV）感染者。盡管新藥不斷涌現(xiàn)，且民眾普遍接種了疫苗，乙肝對公眾健康的威脅仍不容小覷。明確最佳治療方案，無疑對減少乙肝的威脅意義重大。2020年6月，中國學(xué)者發(fā)表在《Chin Med J (Engl)》上的一項前瞻性、隨機(jī)對照試驗表明，對于未經(jīng)治的慢性乙肝患者，恩替卡韋（ETV）聯(lián)合聚乙二醇干擾素，可更好地逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

核苷（酸）類似物（NAs）是HBV治療方案的常用藥物之一，其能抑制HBV-DNA復(fù)制，幫助恢復(fù)肝功能，改善組織學(xué)，并獲得功能性治愈，即無論是否存在乙肝表面抗體（HBsAg），乙肝表面抗原（HBsAb）都為陰性。

聚乙二醇干擾素α-2a是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖，通過調(diào)節(jié)免疫通路和減少共價閉合環(huán)狀DNA水平，清除被感染細(xì)胞中的HBV病毒。與ETV相比，聚乙二醇干擾素α-2a治療的乙肝e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)化率和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率更高。

拉米夫定聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的病毒學(xué)應(yīng)答率較高，但該方案的應(yīng)答情況與單藥相比并無進(jìn)一步改善。聚乙二醇干擾素α-2a有一些局限性，包括抗病毒作用中等、持續(xù)存在不良事件風(fēng)險、耐受性較差和皮下注射部位反應(yīng)。此外，聚乙二醇干擾素α-2a治療后還需定期隨訪和嚴(yán)格執(zhí)行用藥計劃。

因此，臨床上將NAs與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)用，以期尋求最佳療效，但由于設(shè)計和評價標(biāo)準(zhǔn)迥異，相關(guān)研究結(jié)果存在爭議。一些研究認(rèn)為，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，但在中國，治療選擇很大程度上受限于藥物成本。NAs盡管耐藥性較差，但療效尚可，且價格低廉，大多數(shù)未經(jīng)治乙肝患者初始治療通常會選擇NAs。

發(fā)表在《Chin Med J (Engl)》上的這項研究，考察了正在接受ETV治療的乙肝患者進(jìn)一步聯(lián)合聚乙二醇干擾素，治療效果是否更佳。

所有患者都于2013年8月~2015年1月從上海公共衛(wèi)生臨床中心和中山醫(yī)院招募。符合條件的HBV患者（144人），按照1:1的比例隨機(jī)分配至ETV單藥治療（70人）或自26周到52周添加聚乙二醇干擾素治療中（74人）。

至少隨訪2年。每3個月評估一次HBsAg和HBeAg血清轉(zhuǎn)化率、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、瞬時超聲彈性成像值和組織學(xué)評分等指數(shù)，直至研究結(jié)束。主要結(jié)局指標(biāo)為HBsAg消失的患者比例。

26周時，兩組均無患者實現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)化。52周時，單藥治療組1名患者HBsAg陰性，聯(lián)合治療組0人。單藥治療組的肝功能恢復(fù)結(jié)果比聯(lián)合治療組顯著更好。78周時，聯(lián)合治療組1名患者HBsAg血清轉(zhuǎn)化。104周時，聯(lián)合治療組有3名患者HBsAg陰性，而單藥治療組僅為1名患者。

與基線相比，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的平均水平和瞬時超聲彈性成像值顯著降低。兩組的甲胎蛋白均顯著降低（單藥治療組：4.5（2.8~7.1）vs 2.2（1.8~3.1）ng/mL，P＜0.001；聯(lián)合治療組：5.7（3.0~18.8）vs 3.2（2.0~4.3）ng/mL，P＜0.001），且肝活檢評分結(jié)果改善。

與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組的組織學(xué)改善更好（平均瞬時超聲彈性成像值，6.6（4.9~9.8）vs 7.8（5.4~11.1）kPa，P=0.028）。但是，兩組HBsAg轉(zhuǎn)化率（1.8%（1/56）vs 4.1%（3/73），P=0.809）、HBeAg轉(zhuǎn)化率（12.5（7/56）vs 11.0（8/73），P=0.787）、HBV-DNA、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（93.2% vs 98.5%，P=0.150）無顯著差異。

因此，兩種治療都能幫助肝功能恢復(fù)和組織學(xué)改善。對于HBsAg或HBeAg血清轉(zhuǎn)化，聯(lián)合治療的抗病毒效果并未比單藥治療更好。然而，與單藥治療相比，聯(lián)合治療逆轉(zhuǎn)肝纖維化更有效。

目前，針對慢性乙肝的治療方法多種多樣，但最佳方案尚不明確。聚乙二醇干擾素單藥對HBsAg消失和血清轉(zhuǎn)化有效，但聯(lián)合治療導(dǎo)致不良事件增加。也有研究報告，NAs聯(lián)合聚乙二醇干擾素的治療效果優(yōu)于單藥治療。NAs可直接抑制HBV-DNA復(fù)制，而聚乙二醇干擾素α-2a作為免疫調(diào)節(jié)藥物可增強(qiáng)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮協(xié)同抗病毒作用。

該研究的結(jié)果顯示，NAs聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a可更好地逆轉(zhuǎn)肝纖維化。肝纖維化則是肝功能受損最直觀可靠的證據(jù)，被稱為肝癌的警鐘。因此，乙肝患者的初始治療聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a意義重大。

通常，抗HBV治療理想的結(jié)果是HBsAg血清轉(zhuǎn)化，這意味著病毒清除。但是，實現(xiàn)病毒完全清除仍充滿挑戰(zhàn)。該試驗期間，3名患者即使HBsAg清除，且檢測不到病毒負(fù)荷的情況下，仍肝炎復(fù)發(fā)，這種現(xiàn)象值得進(jìn)一步研究。

（選題審校：何娜  編輯：丁好奇）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Chin Med J (Engl). 2020 Jun 19. 

Entecavir Add-On Peg-interferon Therapy Plays a Positive Role in Reversing Hepatic Fibrosis in treatment-na?ve Chronic Hepatitis B Patients: A Prospective and Randomized Controlled Trial 

https://pubmed.ncbi.nlm./32568867