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胃腸疾?。℅I）非常普遍，不僅占用大量的醫(yī)療資源，加大患者社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。 近日，來自澳大利亞昆士蘭大學(xué)分子生物科學(xué)研究所的 Naomi Wray 教授和 Wu Yeda 博士團(tuán)隊(duì)，通過研究近 50 萬人的健康數(shù)據(jù)，為腸道和大腦如何協(xié)同工作提供了線索。 據(jù)了解，這是對消化性潰瘍疾病遺傳因素進(jìn)行的全球最大規(guī)模研究，而研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃潰瘍與抑郁癥之間存在著密切關(guān)聯(lián)。 這項(xiàng)研究以 “GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression” 為題，發(fā)表在《自然通訊》（Nature Communications）上。 研究人員表示，“我們注意到心理治療或精神病學(xué)治療后，某些患者的胃腸道癥狀得到改善，這項(xiàng)將重度抑郁癥與胃腸道疾病聯(lián)系起來的研究，也解釋了這一點(diǎn)?！?/span> 神奇的腸 - 腦軸 常見的胃腸疾病包括消化性潰瘍?。≒UD）、胃食管反流?。℅ORD）、腸易激綜合征（IBS）和炎癥性腸?。↖BD），并且相互影響。 其中，消化性潰瘍病是一種常見又復(fù)雜的胃腸道疾病，涉及消化道內(nèi)壁的破裂（潰瘍），通常位于胃或十二指腸近端，幽門螺桿菌感染和使用非甾體抗炎藥是其主要致病因素。據(jù)估計(jì)，消化性潰瘍病在普通人群中的終生患病率約為 5-10%，胃食管反流病約為 9-26%，腸易激綜合征約為 11%，炎癥性腸病約為 0.3%。 研究人員表示，對于這些疾病的遺傳性已被廣泛認(rèn)可，并且強(qiáng)有力的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）已經(jīng)確定了超過 200 個(gè)與 IBD 相關(guān)的近似獨(dú)立的易感位點(diǎn)，為 IBD 的發(fā)病機(jī)制提供了思路。而最新的這項(xiàng)研究支持了一種整體方法來研究胃腸疾病。 研究人員的主要焦點(diǎn)是通過使用來自英國生物銀行（UKB）的數(shù)據(jù)進(jìn)行 GWAS 研究來確定遺傳易感因素?？紤]到 PUD 和 GORD 之間的關(guān)系、GORD 和 IBS 的共病性以及 UKB 提供更大的樣本量，還揭示了 GORD 和 IBS 的 GWAS 結(jié)果，并研究了它們之間的共有遺傳結(jié)構(gòu)。 此外，越來越多的證據(jù)表明大腦和腸道之間雙向信號傳遞的重要性。為了觀察抑郁癥和 PUD、GORD、IBS 和 IBD 之間的聯(lián)系，研究人員使用孟德爾隨機(jī)化（MR）探索了重度抑郁癥（MD）和四種疾病之間的潛在因果關(guān)系。 胃腸疾病與重度抑郁癥之間的關(guān)系 基于 UKB 的疾病診斷，研究人員確定了四個(gè)病例對照消化障礙數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn) PUD 更容易與 GORD 共病，而 IBS 更容易與 IBD 共病。對五種消化表型、四種疾病診斷特征（IBD、PUD、GORD 和 IBD）和 PG+M（PUD 和 GORD 疾病診斷或服用相應(yīng)藥物和治療）的特征進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)三個(gè)單核苷酸多態(tài)性對 GORD 仍然有效，六個(gè)單核苷酸多態(tài)性對 PG+M 仍然有效。 圖│PUD, GORD, IBS 和 IBD 的全同胞相對風(fēng)險(xiǎn)和遺傳力估計(jì) (來源：論文) 在 GWAS 敏感性分析中，通過從相應(yīng)的原始表型病例中排除這四種疾病中具有一種以上胃腸道診斷的個(gè)體，再生了每種疾病的表型。基于單核苷酸多態(tài)性的遺傳力（h2SNP）和遺傳相關(guān)性（rg），他們還研究了 PUD、GORD 和 IBS 三種亞組表型的 h2SNP 和 rg，發(fā)現(xiàn)它們顯示出顯著的 h2SNP 和高遺傳相關(guān)性，排除了具有一種以上胃腸道診斷的所有個(gè)體，結(jié)果與上述相似。 研究人員使用基于 SNP 的分割遺傳力分析來確定是否有任何基因組注釋顯示了 h2SNP 的富集，這與基于 SNP 的遺傳力與注釋集中 SNP 的數(shù)量成正比的無效假設(shè)有關(guān)。對于基于基因匯總統(tǒng)計(jì)的基因集富集分析，確定 11 個(gè)基因本體集對 PG+M 有意義，6 個(gè)對 IBD 有意義。 圖│BOLT-LMM 關(guān)聯(lián)試驗(yàn)中與 P < 1.0E-4 SNPS 相關(guān) PUD 的曼哈頓圖 (來源：論文) 考慮到抑郁癥與消化性潰瘍病、胃食管反流病、腸易激綜合征和炎癥性腸病之間的關(guān)聯(lián)，研究人員使用八種抑郁癥表型，和四種消化診斷，來測試 32 種抑郁癥 —— 消化表型對中的每一種是否顯示出顯著的終生共病關(guān)系。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)上不支持從 MD 到 IBD 的因果關(guān)系，也不支持從 IBD 到 MD 的因果關(guān)系。為了進(jìn)一步研究重度抑郁和 PG+M 之間的關(guān)系，他們使用 MD GWAS 匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)生成 MD 多基因評分，并使用這些評分預(yù)測 UKB 的 PG+M 風(fēng)險(xiǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，MD 多基因評分高的 UKB 參與者患 PG+M 相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。 自從諾貝爾獎(jiǎng)獲得者 Barry Marshall 和 Robin Warren 將壓力與幽門螺桿菌聯(lián)系起來后，壓力才被認(rèn)為是導(dǎo)致消化性潰瘍疾病的主要原因。 Wray 教授說：“一些基因變異與為什么某些人更容易感染幽門螺桿菌有關(guān)，因此鑒定相關(guān)基因可能為開發(fā)新的治療方法提供機(jī)會(huì)，訪問龐大的健康和基因組數(shù)據(jù)集可讓研究人員加深對許多復(fù)雜疾病和特征的了解?！?/span> 在這項(xiàng)最新研究中，研究人員鑒定了 35 個(gè)與不同消化障礙相關(guān)的獨(dú)立單核苷酸多態(tài)性（SNPs），確定了 PUD 的八個(gè)獨(dú)立和顯著的 SNPs，結(jié)果強(qiáng)調(diào)了宿主對感染、酸分泌和胃動(dòng)力的遺傳易感作用，還確定了總共 11 個(gè)尚未報(bào)道的 GORD 和 IBS 獨(dú)立且重要的 SNPs。 更關(guān)鍵的是，研究還顯示了 PUD、GORD 和 IBS 之間以及這些胃腸疾病與精神疾病之間的遺傳相似性，隨后 GWAS 分析發(fā)現(xiàn)，PUD、GORD 和 IBS 與神經(jīng)系統(tǒng)有聯(lián)系。通過孟德爾隨機(jī)化分析，研究人員發(fā)現(xiàn) PUD、GORD、IBS 和重度抑郁癥之間存在顯著關(guān)系。 不過研究人員表示，該研究結(jié)論還存在一些局限性，首先，PUD、GORD 和 IBS 的表型是自報(bào)疾病、初級保健、住院記錄和 / 或藥物使用的組合，關(guān)于自我報(bào)告和誤診的準(zhǔn)確性存在潛在的影響，鑒于某些診斷存在共同報(bào)告，他們進(jìn)行了敏感性分析，排除了記錄有一個(gè)以上診斷的個(gè)體，但這些分析并不影響他們的結(jié)論；其次，研究是在 UKB 隊(duì)列中進(jìn)行的，雖然這是一項(xiàng)大規(guī)模的人群研究，但已經(jīng)認(rèn)識到志愿者的偏差；第三，沒有 GORD 和 PG+M 全基因組顯著 SNPs 的富集數(shù)據(jù)集；第四：沒有所有 UKB 參與者的幽門螺桿菌感染狀況和微生物組數(shù)據(jù)，因此無法進(jìn)一步探討對這些因素的其它分析。 總的來說，研究人員的最新結(jié)果擴(kuò)大了我們對遺傳因素在胃腸疾病中作用的理解，并增加了這些胃腸疾病與重度抑郁癥之間關(guān)系的見解。 參考資料： https://www./articles/s41467-021-21280-7 https://imb./article/2021/02/gut-health-and-mood-genetically-entwined |
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