腸道菌群與人體健康密切相關(guān)，飲食、藥物、抗生素，益生菌和糞菌移植對腸道微生物的不同影響。研究者不僅需要了解微生物與人體的相互影響，還需要知道人類是如何改變?nèi)梭w微生物的以及這些改變所帶來的深遠影響。人與龐大微生物群形成寄生和共生關(guān)系。少數(shù)種類的微生物（主要是各種病原菌）對人類危害很大，絕大多數(shù)微生物對人類健康來說是有益的，有些甚至必不可少。人類正常發(fā)育離不開微生物的定殖，并且這種共生關(guān)系可能在生命起源的那一刻起就建立了。人類自身的基因可選擇性地讓共生微生物參與免疫調(diào)節(jié)，幫助人體建立防御屏障。這些分布于粘膜組織的微生物，在人體出生后的免疫系統(tǒng)發(fā)育過程中起到了舉足輕重的作用。因此，生命早期微生物的定殖對人類健康可能有長期的影響，特別是對過敏和自身免疫等炎癥性疾病的敏感性，具有重要而深遠的影響。保持人體微生物的健康不是一件容易的事，飲食、藥物和嚴(yán)重的疾病等都可以破壞微生物，而益生菌卻在重建和恢復(fù)一些人的健康腸道微生物方面，顯示出巨大的潛力。

不同人的腸道微生物之所以有差異，除了飲食習(xí)慣和生活環(huán)境外，不同人的基因構(gòu)成也會影響腸道微生物組成。研究發(fā)現(xiàn)，腸道中某些類型的微生物受到人類基因的影響，同卵雙胞胎腸道微生物的相似性要比異卵雙胞胎的相似性更高。厚壁菌門的Christensenellaceae科細(xì)菌和一些產(chǎn)甲烷的史氏甲烷短桿菌有很強的遺傳性，與同卵雙胞胎相比，異卵雙胞胎有更多的史氏甲烷短桿菌。特定種類的腸道微生物豐度受宿主基因型調(diào)控，且絕大多數(shù)可遺傳的腸道微生物屬厚壁菌門，而擬桿菌門大多是不可遺傳的。雙歧桿菌屬的相對含量與乳糖分解酶基因（LCT）的基因位點相關(guān)。具有乳糖分解酶的個體喝下牛奶后，其產(chǎn)生的酶會分解牛奶中的乳糖，而沒有乳糖分解酶的個體喝下牛奶后，腸道中的雙歧桿菌會幫助分解乳糖，并可導(dǎo)致其體內(nèi)雙歧桿菌的數(shù)量相對增多。然而，在不喝牛奶的人體中，無論是否攜帶有乳糖分解酶基因，他們之間的雙歧桿菌相對數(shù)量差別不大。研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌屬的富集與嗅覺受體相關(guān)的基因關(guān)系密切，而梭菌科的細(xì)菌富集與免疫過程相關(guān)的基因關(guān)系密切。說明腸道微生物的豐度確實受宿主的基因調(diào)控。

腸道微生物在對抗病原菌感染方面發(fā)揮了重要作用?？股卦诎l(fā)揮抗感染作用的同時，也在破壞腸道微生物的屏障作用。豐富的腸道共生微生物能協(xié)助宿主抵抗多種病原菌的侵襲。這些共生微生物通過產(chǎn)生防御素、短鏈脂肪酸和膽汁酸鹽等物質(zhì)刺激免疫激活，產(chǎn)生的代謝物質(zhì)間接幫助宿主抵御腸球菌、李斯特菌、艱難梭菌和大腸桿菌的感染。其還能通過自身產(chǎn)生的營養(yǎng)物質(zhì)和細(xì)菌素等防御物質(zhì)直接作用于病原菌，幫助宿主抵御沙門氏菌和擬桿菌的感染。當(dāng)人們受到病原菌感染時，通常會用抗生素來治療。事實上，抗生素并不能“精準(zhǔn)”地殺死病原菌，抗生素在抑制病原菌的同時，不僅會殺死某些腸道共生微生物，同時也會促進一些對抗生素有抵抗力的腸道微生物（耐藥菌）的生長。合理地使用抗生素，能減少超廣譜β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生型腸桿菌、碳青霉烯抗性腸桿菌、萬古霉素抗性腸球菌和艱難梭菌等耐藥菌的產(chǎn)生。從某些方面來說，抗生素的使用反而會使人更易感染病原菌。重新建立“好的”微生物可幫助修復(fù)這一問題。這些“好的”微生物通常指益生菌，可幫助宿主重塑腸道微生物。

研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在幫助重建和增強腸道菌群抵抗力方面發(fā)揮重要作用，雙歧桿菌還有助于促進腫瘤免疫療法的效果，只是缺乏深入的臨床研究，市場上大量的益生菌并不具有特定的療效。益生菌在減少醫(yī)療過程中引起的感染方面具有重要價值。在益生菌制劑研發(fā)過程中，需要加強益生菌制劑的生產(chǎn)、包裝、運輸、劑型、安全性、有效性和臨床效果方面的研究。

抗生素是一類特殊的藥物，能夠抑制和殺死多種致病菌，對人體微生物，特別是對腸道微生物影響深遠?？股氐膬蓚€優(yōu)點：對抗細(xì)菌的感染及防止病原菌在人群和環(huán)境中擴散。不過，抗生素在臨床應(yīng)用過程中會產(chǎn)生耐藥性，日常生活中抗生素濫用的現(xiàn)象比比皆是。孩子生病時，一般只會考慮考慮藥物的安全性和有效性，而不會顧及藥物使用對人類健康的整體影響。農(nóng)民們在動物養(yǎng)殖中大量使用抗生素，減少家畜疾病發(fā)生而增加產(chǎn)量，這種濫用抗生素者從中獲得經(jīng)濟收益，卻根本不考慮抗生素對環(huán)境人類的長遠影響。通過對兒童臨床和流行病學(xué)研究和觀察，越來越多的證據(jù)表明，抗生素暴露會使他們患上包括肥胖、I型和II型糖尿病、炎癥性腸道疾病、腹腔疾病、過敏和哮喘等疾病的風(fēng)險增加。抗生素會破壞微生物的發(fā)育，導(dǎo)致菌群多樣性喪失，最終可致肥胖和代謝紊亂，影響骨骼生長和正常的免疫發(fā)育?？股氐氖褂脤θ梭w內(nèi)正常腸道微生物會有負(fù)面影響，進而威脅人體健康：引起細(xì)菌耐藥性和影響正常的人體微生物。

能夠解釋腸道微生物組成變化的變量，糞便性狀是最主要的因素。大便形狀與腸道微生物的豐度、普氏菌型腸型以及Akkermansia 和Methanobrevibacter菌豐度密切相關(guān)。Akkermansia菌的豐度與先前的恢復(fù)情況呈正相關(guān)，與胰島素抵抗，如體重指數(shù)和血液中的甘油三酯濃度呈負(fù)相關(guān)。而Faecalibacterium菌的數(shù)量依賴紅細(xì)胞的數(shù)量，潰瘍性結(jié)腸炎患者Faecalibacterium菌的豐度降低。梭形桿菌屬可能與結(jié)直腸癌存在特異相關(guān)性。研究藥物主要包括抗生素、滲透性瀉藥、炎性腸病用藥、雌性激素、抗抑郁藥和抗組胺藥等，其中唯一與屬水平的腸道微生物呈顯著相關(guān)的藥物是內(nèi)酰胺類抗生素。大多數(shù)的腸道微生物的交互由藥物驅(qū)動的，顯示藥物對腸道微生物的巨大作用。

飲食與腸道微生物組成改變的相關(guān)。脫脂乳與較高的微生物多樣性相關(guān)，而全脂乳與較低的微生物多樣性相關(guān)；總碳水化合物攝入量與雙歧桿菌含量呈正相關(guān)，但與乳酸菌、鏈球菌和Roseburia菌呈負(fù)相關(guān)。而典型的西式飲食——如攝入較高的總能量、吃零食、喝高脂奶以及進食較高含量的碳水化合物等與低豐度的微生物群落相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，喝加糖蘇打飲料會降低微生物多樣性，而喝咖啡、茶和紅酒則會增加微生物多樣性。使用抗生素可能會造成雙歧桿菌的減少。藥物的使用，如質(zhì)子泵抑制劑、二甲雙胍、他汀類藥物及瀉藥等都會對腸道微生物產(chǎn)生重大影響。而包括吸煙史、父母吸煙與懷孕期間吸煙等因素吸煙狀況，與腸道微生物組成之間的關(guān)系，相關(guān)性并不強。Eggerthella 和Coprobacillus屬細(xì)菌分別與藥物和食物過敏相關(guān)。值得注意的是，即使是心臟病發(fā)作也可能改變腸道微生物組成，心肌梗塞患者的腸道中，挑剔真桿菌豐度顯著降低。

糞菌移植能夠治療多種疾病，研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植的個體腸道微生物組成變化明顯，多樣性有所增加，大部分腸道微生物是供體和受體共有的細(xì)菌，在移植前后約有20%的菌在種水平會發(fā)生變化。在供者特異性微生物種中，有相當(dāng)部分在移植后長達3個月中仍然存在。具體到哪些菌在移植前后發(fā)生了變化以及供體和受體菌如何相互影響。研究發(fā)現(xiàn)，約有39 ± 23%的菌表現(xiàn)出對引入菌株的抗性，供體和受體共存的菌的比例約為44 ± 14%。供體菌株在受體中的持久性差異很大，有些能夠持續(xù)存在并替換受體菌株，而有些則很快被消滅。糞菌移植在消化道疾病中有顯著療效，對糞便移植后發(fā)生的微生物動態(tài)變化進行跟蹤有助于進一步應(yīng)用糞菌移植?？上驳氖牵浦埠蠊w的菌群與受體能友好共生，特別是當(dāng)供體-受體菌株為同種菌時。但值得注意的是，不同人之間其供體-受體菌株的共生程度存在較大差異，因此，需要詳細(xì)評估不同的人在接受糞菌移植后菌株水平的變化。

作者 李世偉 腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師。

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