EGFR外顯子20插入突變（以下簡稱20ins），現(xiàn)有三代EGFR靶向藥均療效不佳。WCLC 2020大會報道了多種針對20ins的靶向藥研究數(shù)據(jù)更新，其中最受矚目的是雙抗Amivantamab（JNJ-6372），樣本量擴大后療效依然不減，客觀緩解率（ORR）40%，中位無進展生存期（PFS）達8.3個月，中位總生存期（OS）更創(chuàng)記錄達22.8個月。

突破性療法Amivantamab有望解決20ins難題

Amivantamab（JNJ-6372）為強生旗下楊森（Janssen）公司開發(fā)的靶向EGFR/MET雙特異性抗體，已經中美兩國監(jiān)管機構認證突破性療法，用于含鉑化療進展后的20ins非小細胞肺癌治療。

WCLC 2020大會報道了CHRYSALIS研究20ins隊列的最新結果，研究旨在評估推薦劑量（80kg以下1050mg，80kg及以上1400mg）。

在療效評估隊列納入81例含鉑化療耐藥患者，中位年齡 62 (42 – 84), 59% 為女性, 49% 為亞裔, 53%為非吸煙者，中位既往治療線數(shù)為 2 (1 – 7), 所有患者均接受過含鉑化療，46%的患者接受過免疫治療，25%的患者接受過EGFR-TK治療，包括現(xiàn)有三代TKI以及波齊替尼?？梢哉f這些患者已經把能用上的藥物都大部分用過了。由確診至入組的中位時間為17個月。

圖一 Amivantamab療效評估隊列患者基線特征

經過中位隨訪9.7個月，獨立評審委員會評估的ORR為40%，有3例（4%）完全緩解，29例（36%）部分緩解，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.1個月。39例（48%）疾病穩(wěn)定，臨床獲益率為74%。亞組分顯示，年齡、性別、種族、腦轉病史、吸煙狀態(tài)、基線身體狀態(tài)、先前治療線數(shù)等不影響ORR。

圖二 Amivantamab治療的緩解情況與亞組ORR

63例患者進行了ctDNA 二代測序，發(fā)現(xiàn)不同的20ins突變類型ORR有差異，C-螺旋內插入的ORR為 100%，但僅有1例患者。近環(huán)插入（767A-772P）54例患者，ORR為41%，臨床獲益率70%，遠環(huán)插入（773H-775C）8例患者，ORR為25%，臨床獲益率75%。未進行ctDNA檢測18例，ORR為39%，臨床獲益率83%。

圖三Amivantamab治療后腫瘤變化瀑布圖以及不同插入?yún)^(qū)域的ORR

Amivantamab療效持久，32例ORR的患者中15例（47%）在數(shù)據(jù)截取時仍在接受治療，20例（63%）緩解持續(xù)至少6個月。81例患者的中位PFS為8.3個月，中位OS高達22.8個月，這在3線治療中是非常不錯療效，是大樣本量研究中最長的生存期數(shù)據(jù)。

圖四 腫瘤大小隨時間變化，綠色為完全緩解，藍色為部分緩解，橙色為疾病穩(wěn)定，紅色為疾病進展

Amivantamab安全性好，3級及以上治療相關不良反應發(fā)生率為16%，治療相關不良反應致治療終止的比例僅為4%，治療相關不良反應導致暫停用藥比例為21%，導致藥物減量的比例為13%，無治療相關致死病例。

圖五 Amivantamab安全性匯總

Amivantamab的不良反應類型與EGFR、MET通路抑制劑基本一致，以皮疹(86%)和甲溝炎(42%)為主，皮疹導致2%的治療終止。輸液反應 (IRR; 66%)發(fā)生率高, 94%的輸液反應發(fā)生在第一次輸注時，但極少影響后續(xù)治療。腹瀉發(fā)生率為12%，8.5%為1-2級，3.5%為3級。

圖六 Amivantamab治療不良反應

強生已在2020年12月向FDA提交Amivantamab上市申請，用于治療含鉑化療后進展的20ins轉移性非小細胞肺癌治療。

目前準備開展Amivantamab聯(lián)合化療（登記號NCT04538664）一線治療20ins和聯(lián)合新型3代TKI Lazertinib（登記號NCT04487080）一線治療19del和L858R突變的III期臨床研究。Amivantamab也已經于中國開展臨床研究，如果病友們想要參加臨床用上這款新藥，可以聯(lián)系小助手，快速獲取幫助。

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TAK-788樣本量擴大，緩解率有所下降，但獲益持久

Mobocertinib（代號TAK-788）為武田制藥開發(fā)的口服EGFR 20ins-TKI，WCLC 2020大會由周彩存教授在線上報告了鉑類經治隊列（PPP）114例和EXCLAIM隊列96例大樣本療效數(shù)據(jù)。

PPP隊列：中位年齡60歲（27–84）; 女性占比66%，亞洲患者比例60%; 既往接受≥2線抗腫瘤治療患者比例為59% (1–7)。

中位治療時間7個月(0–31); 截至2020.5.29，仍有38 (33%) 例患者接受治療。獨立評審委員會（IRC）和研究者確認的ORR分別為26%和35%，中位DOR分別為17.5個月和13.9個月，疾病控制率（DCR）均為78%，中位PFS均為7.3個月：12個月 PFS 率為33%。

EXCLAIM隊列：96例患者納入研究，中位年齡59歲（27-80），女性65%，亞裔69%，≥2線系統(tǒng)抗腫瘤治療比例為49%（區(qū)間：1-4），中位治療時間6.5個月（0-14）。

IRC和研究者評估確認的ORR 分別為 23%和32% ；中位DoR尚未成熟；DCR分別為76%和75%，中位PFS分別為7.3個月和7.1個月。

所有預設亞組均觀察到治療反應，包括亞洲/非亞洲、基線時是否合并腦轉移等。

圖七 Mobocertinib療效匯總

最常見的治療相關AE (TRAEs; ≥30%): 腹瀉 (90%), 皮疹(45%), 甲溝炎 (34%), 惡心 (32%), 食欲下降 (32%), 皮膚干燥 (30%)和嘔吐 (30%);≥3 的TRAEs (≥5%)包括: 腹瀉 (22%), 貧血(5%)和呼吸困難 (5%)。19例患者 (17%) 因不良反應 AE停藥，最常見的包括腹瀉 (4%) 和惡心(4%)。EXCLAIM與鉑類經治患者的安全性一致。

隨著研究樣本量擴大，Mobocertinib的ORR和DCR較先前報道有所下降，不過臨床獲益依然持久，由于Mobocertinib是口服藥物，應用更方便，相信也會成為20ins患者的治療新選擇。

波齊替尼緩解率依然拉跨

波齊替尼治療20ins的早期小樣本研究ORR較高，但隨著樣本量增加ORR一路走低。WCLC 2020報道了波齊替尼治療EGFR/HER2外顯子20插入突變的ZENITH20研究，在所有接受治療的患者中，EGFR 20ins組(115例)的總體ORR為14.8%，中位DOR為7.4個月，而在可評估的患者中ORR為18.3%，二線或三線治療EGFR 20ins的ORR分別為15%和16%，療效并無起色。

最常見的≥3級AEs是皮疹(29%)、腹瀉(26%)和黏膜炎癥(10%)。在治療第一周期，由于治療相關不良反應，87%的患者需暫停治療，72%的患者需降低劑量。14%的患者因治療相關不良反應終止治療。波齊替尼的毒性較大，影響患者持續(xù)治療。