【原】AMG 510療效如何再提升？KRAS突變靶向治療新策略！

肺騰助手_ 2021-02-02

展開(kāi)全文

KRAS突變一直以來(lái)是號(hào)稱“難以成藥”的突變，直至2019年AMG 510（Sotorasib）橫空出世，KRAS突變中的G12C突變終于有了靶向藥，13%的肺腺癌患者有望獲益。WCLC 2020報(bào)道的AMG 510最新療效數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率為37.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月，作為二線治療療效優(yōu)秀，但與我們期望的可以用于一線靶向治療的療效仍有差距，WCLC 2020大會(huì)又有什么新方法提高KRAS靶向治療的療效呢？

Sotorasib有望讓13%的肺腺癌患者獲益

KRAS G12C突變是KRAS突變最常見(jiàn)的一個(gè)類型，13%的肺癌患者攜帶KRAS G12C突變，安進(jìn)的AMG 510 （Sotorasib）是KRAS突變靶向藥中研究進(jìn)度最快的。

WCLC 2020大會(huì)報(bào)道了Sotorasib 的II期臨床研究CodeBreak100，該研究納入126例先前接受過(guò)免疫治療或含鉑化療的KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者，入組患者接受每天一次口服960mg的Sotorasib治療，直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。

圖一 CodeBreak 100研究入組患者基線特征，絕大部分患者都接受過(guò)免疫治療和含鉑化療，多數(shù)患者為吸煙者。

結(jié)果Sotorasib治療的客觀緩解率為37.1%，有3例（3.4%）患者完全緩解，43.5%的患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率為80.6%。81%的患者腫瘤縮小，而在客觀緩解的患者中腫瘤縮小的中位比例為60%。

圖二緩解率和腫瘤變化瀑布圖

Sotorasib治療能讓大部分患者的腫瘤縮小，但是能不能持久呢？中位隨訪6.9個(gè)月后，仍有52.2%的緩解患者依然在接受治療，疾病未有進(jìn)展，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，而中位無(wú)進(jìn)展生存期則為6.8個(gè)月?？梢哉f(shuō)Sotorasib治療作為二線治療，緩解時(shí)間是持久的。

圖三 Sotorasib治療的無(wú)進(jìn)展生存期曲線，似乎下降比較平緩。

Sotorasib治療的安全性良好，多數(shù)治療相關(guān)不良反應(yīng)為輕度的1-2級(jí)，嚴(yán)重的3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為19.8%，包括腹瀉、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶升高，1例患者出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)為肺炎和呼吸困難。沒(méi)有致死性的不良反應(yīng)，7.1%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)終止治療，22.2%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)降低劑量。

常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率超過(guò)5%）有腹瀉、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、疲勞、嘔吐、堿性磷酸酶升高和斑丘疹。據(jù)悉Sotorasib已準(zhǔn)備在中國(guó)開(kāi)展臨床研究。

圖四不良反應(yīng)匯總

歡迎掃碼添加小助手好友，

加入肺騰病友群，討論更多新藥

如何進(jìn)一步提高KRAS靶向治療的療效呢？

就CodeBreak100研究數(shù)據(jù)看，Sotorasib作為二線治療的療效要比多西他賽或多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗要好，相信獲批二線治療適應(yīng)癥問(wèn)題不大，但是比EGFR、ALK這些靶向藥的療效還是要遜色一些，單藥作為一線治療還需更多證據(jù)。

為什么Sotorasib的ORR偏低呢？首先可能是因?yàn)槭嵌€治療，患者經(jīng)過(guò)化療和免疫治療，對(duì)腫瘤的基因狀態(tài)造成了影響。二，可能是因?yàn)镵RAS G12C突變是一個(gè)異質(zhì)性大的群體，很多患者是吸煙者，存在著不少共突變基因。CodeBreak100研究的探索性分析顯示雖然在不同PD-L1表達(dá)水平和STK11/KEAP1共突變患者中都有緩解病例，但緩解率不一樣。

首先是隨著PD-L1表達(dá)的增加，Sotorasib的ORR似乎有降低趨勢(shì)，我們知道入組的患者絕大部分是免疫治療失敗的患者，免疫治療之后腫瘤基因發(fā)生了什么改變，跟PD-L1表達(dá)有什么關(guān)系，又會(huì)對(duì)Sotorasib療效有什么影響，目前知之甚少。

圖五不同PD-L1表達(dá)水平和STK11/KEAP突變患者的緩解率

共突變對(duì)Sotorasib療效的影響比較有意思，似乎KEAP1突變患者的緩解率比較低，而KEAP1野生型則緩解率比較高，而STK11突變則對(duì)療效無(wú)影響。再看看另一種KRAS G12C靶向藥Adagrasib（MRTX849.），則發(fā)現(xiàn)STK11突變，KEAP1野生以及TP53突變的緩解率較高，為什么會(huì)這樣目前也不清楚，但也提供了思路或許可以通過(guò)共突變篩選靶向治療獲益更大的患者接受一線靶向治療。

圖六不同共突變可能影響KRAS G12C靶向藥療效

對(duì)付異質(zhì)性大的腫瘤，除了再次精選獲益大的患者，還可以聯(lián)合治療，Sotorasib和Adagrasib都有一大堆聯(lián)合治療的臨床研究準(zhǔn)備開(kāi)展，包括聯(lián)合K藥免疫治療，聯(lián)合阿法替尼，聯(lián)合CDK4/6抑制劑等。