蛋白質(zhì)的修飾有多種類型，除了常見(jiàn)的無(wú)機(jī)和有機(jī)小分子修飾，如磷酸化、糖基化、脂?；?，還有一類用小肽進(jìn)行修飾的，例如泛素化（ubiquitination）、蘇木化（SUMOylation）、NEDD化（neddylation）等。

泛素（ubiquitin）一詞來(lái)源于它在真核生物中普遍表達(dá)。泛素最初是在胸腺中發(fā)現(xiàn)的，被認(rèn)為廣泛參與T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化，所以Goldstein等將其命名為UBIP（ubiquitous immunopoietic polypeptide）。

泛素修飾最主要的生化功能就是實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的選擇性降解。需要降解的蛋白被專門(mén)的酶（泛素連接酶）識(shí)別并與泛素連接，然后帶有泛素標(biāo)記的蛋白被蛋白酶體降解。

這一功能的發(fā)現(xiàn)可以追溯到1953年，Simpson 發(fā)現(xiàn)ATP可以促進(jìn)細(xì)胞中的蛋白質(zhì)降解。因?yàn)橐话愕牡鞍酌覆⒉恍枰狝TP，所以這一發(fā)現(xiàn)有些“不合理”，并未引起重視。直到1977年，Goldberg等報(bào)道，在網(wǎng)織紅細(xì)胞的提取液中加入ATP顯著促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解。

網(wǎng)織紅細(xì)胞是紅細(xì)胞分化過(guò)程中的最后一個(gè)中間體，其細(xì)胞核已經(jīng)排出。在向成熟紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，許多蛋白已經(jīng)不再需要，因而被快速降解。所以網(wǎng)織紅細(xì)胞非常適合蛋白質(zhì)降解的研究，后來(lái)的許多重要發(fā)現(xiàn)都是在網(wǎng)織紅細(xì)胞中做出的。

1977年，Goldknopf等發(fā)現(xiàn)泛素可以與組蛋白2A通過(guò)異肽鍵連接。1979年，Hershko等發(fā)現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞中的某種成分可以促進(jìn)ATP依賴的蛋白質(zhì)降解，后來(lái)從中純化出一種小分子蛋白，命名為ATP-dependent proteolysis factor（APF-1），1980年發(fā)現(xiàn)它就是泛素。

Hershko等提出了泛素假說(shuō)：泛素通過(guò)E1（泛素激活酶）、E2（泛素結(jié)合酶）、E3（泛素連接酶）的多級(jí)反應(yīng)，與目標(biāo)蛋白共價(jià)結(jié)合，形成聚泛素鏈，作為蛋白水解酶攻擊的標(biāo)記，從而使目標(biāo)蛋白迅速分解。1987年，Hough等從網(wǎng)織紅細(xì)胞中純化出能夠降解多聚泛素-蛋白偶聯(lián)物的蛋白酶體，完善了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)學(xué)說(shuō)。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）可以用來(lái)控制特定蛋白質(zhì)的壽命，從而調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如細(xì)胞分裂、DNA修復(fù)、免疫防御等。所以2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予以色列理工學(xué)院的亞倫·西查諾弗（Aaron Ciechanover）和阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko），以及美國(guó)加州大學(xué)的歐文·羅斯（Irwin Rose），即1979年那篇論文的三位作者。

泛素與底物的結(jié)合是通過(guò)由E1、E2和E3催化的多步反應(yīng)進(jìn)行的。E1利用ATP水解產(chǎn)生的能量，使自身催化位點(diǎn)半胱氨酸的巰基與泛素的羧基之間產(chǎn)生硫酯鍵。然后，活化的泛素被轉(zhuǎn)移至E2的巰基上。最后，由E3將泛素轉(zhuǎn)移到特定的底物上。

泛素化的特異性由E3決定，所以E3有很多種，各自負(fù)責(zé)不同類型的蛋白。當(dāng)某一類蛋白需要加快降解時(shí)，相應(yīng)的E3會(huì)被特定通路激活，從而將那些蛋白泛素化，通過(guò)蛋白酶體降解。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類有兩個(gè)E1基因UBA1和UBA6，約五十個(gè)E2基因和700多種E3基因。

E3泛素連接酶分為三個(gè)家族：HECT型，RING型和RBR型。HECT型包含HECT（homologous to the E6-AP carboxyl terminus）結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域通過(guò)一個(gè)半胱氨酸巰基接受來(lái)自E2的活性泛素，形成E3-泛素中間體。RING型含有C3HC4結(jié)構(gòu)的RING（Really Interesting New Gene）結(jié)構(gòu)域，不生成E3-Ub中間體，而是直接將泛素從E2轉(zhuǎn)移至底物。

RBR（RING-between-RING）型含有兩個(gè) RING域（RING1和RING2）和一個(gè)RING間（In-Between RING，IBR）結(jié)構(gòu)域。RING2在功能上類似于HECT域，包含一個(gè)保守的催化半胱氨酸，可接受活性泛素形成E3-Ub中間體。RING1負(fù)責(zé)募集E2并轉(zhuǎn)移泛素至RING2。

泛素化是一種可逆修飾，逆反應(yīng)由去泛素化酶（Deubiquitinating enzyme，DUB）催化。DUB不僅用于解除泛素化修飾，還參與泛素的成熟、編輯與回收，從而維持泛素系統(tǒng)的平衡。

DUB還與感染過(guò)程相關(guān)，許多病原體攻擊宿主細(xì)胞泛素系統(tǒng)以利于自己的生存和增殖。例如，先天免疫系統(tǒng)對(duì)于抵抗病毒侵襲具有重要作用，而其活性受到泛素化調(diào)控。腺病毒、皰疹病毒、冠狀病毒等可以編碼DUB，抑制干擾素和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，降低先天免疫系統(tǒng)活性。

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