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如果以第一次治療糖尿病患者作為時(shí)間點(diǎn)，那么2021年就是胰島素誕生的第99年，百年前的 天才靈感、恩恩怨怨 ，都已經(jīng)是人類醫(yī)學(xué)史上的傳奇故事。 不過憑借發(fā)現(xiàn)胰島素的功績(jī)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的弗雷德里克·班廷，在接受諾獎(jiǎng)時(shí)就說， 胰島素并不能治愈糖尿病，治療的只是糖尿病的癥狀。一百年快過去了，“治愈糖尿病”有什么新進(jìn)展嗎？ 在最新一期《自然》上，德國(guó)亥姆霍茲慕尼黑中心的科學(xué)家們提供了一種新思路： 抑制胰島β細(xì)胞上一種名為Inceptor的分子，就能恢復(fù)這些細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，使它們?cè)鲋巢a(chǎn)生更多胰島素，從而有助于血糖控制和糖尿病治療[1]。
班廷說胰島素治標(biāo)不治本，其實(shí)這么多年來的一代代其它降糖藥們，也一樣不能解決糖尿病最關(guān)鍵的問題——胰島β細(xì)胞的功能缺陷或破壞，只能是通過加速對(duì)身體器官對(duì)葡萄糖的攝取和利用，變相達(dá)到降糖的目標(biāo)。 想要通過藥物治療，實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)糖尿病的偉大目標(biāo)，就必須要確定調(diào)控胰島β細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)通路。已經(jīng)有大量研究顯示， 胰島素本身就能顯著影響胰島β細(xì)胞的功能和增殖[2]，但胰島β細(xì)胞能不能“自產(chǎn)自用”胰島素，卻一直沒有被弄清。 假如在正常人體內(nèi)，胰島β細(xì)胞確實(shí)不會(huì)被胰島素引發(fā)自分泌效應(yīng)，那就意味著胰島β細(xì)胞內(nèi)存在某種“屏蔽”胰島素的機(jī)制。重新打開這個(gè)開關(guān)，或許就是逆轉(zhuǎn)糖尿病的關(guān)鍵，這也是德國(guó)科學(xué)家們的切入點(diǎn)。 研究團(tuán)隊(duì)分析了小鼠胚胎期細(xì)胞，尋找在胰島發(fā)育成熟、產(chǎn)生大量β細(xì)胞的關(guān)鍵期表達(dá)水平較高的基因，從而找到了本次研究的主角Inceptor，當(dāng)然這個(gè)名字是研究團(tuán)隊(duì)給的簡(jiǎn)稱，它的全名暫定為 “胰島素抑制性受體”。
Inceptor分子的結(jié)構(gòu)及其在胰島β細(xì)胞內(nèi)的分布 敲除小鼠全身的Inceptor基因后，小鼠的血糖水平會(huì)大幅下降，甚至低到危及生命，需要注射葡萄糖來救命的程度，說明 小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了大量的胰島素，對(duì)胰島的觀察也證實(shí) 胰島體積明顯增大，β細(xì)胞數(shù)量增多。 基因?qū)用娴姆治鲆诧@示在敲除Inceptor后，胰島β細(xì)胞內(nèi)由胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF1）調(diào)控的PI3K-AKT等下游信號(hào)通路明顯被激活，遮蔽這些細(xì)胞的屏障消失了。而特異性敲除胰島β細(xì)胞的Inceptor基因，也能有相似的效果。 進(jìn)一步的分析顯示， Inceptor之所以能阻止胰島素對(duì)胰島β細(xì)胞的影響，是因?yàn)樗芗せ罹W(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，使胰島β細(xì)胞將表面的胰島素和IGF1受體吞進(jìn)細(xì)胞，這樣胰島素被分泌出來，就找不到胰島β細(xì)胞表面的作用位點(diǎn)了。
由于這些受體被吞入細(xì)胞內(nèi)，不僅胰島β細(xì)胞的自分泌作用不會(huì)被激活，就連其它β細(xì)胞分泌胰島素，通過旁分泌作用實(shí)現(xiàn)影響也做不到了，這樣就可能導(dǎo)致2性糖尿病中常見的“胰島素抵抗”。 而使用特定單抗阻斷這一內(nèi)吞過程，就能恢復(fù)胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，重新讓胰島健康起來，產(chǎn)生更多的胰島素，這對(duì)于1型、2型糖尿病的治療，都是相當(dāng)有用的思路。 用《自然》配發(fā)社論里的話，就是雖然研究者們還要解決一系列問題，但I(xiàn)nceptor分子的發(fā)現(xiàn)，絕對(duì)是提升糖尿病療效，甚至治愈糖尿病的一條思路。反正研究者們可是說了，將來“要為世界沒有糖尿病而努力”，那就拭目以待好了。 參考資料： 1.Ansarullah, Jain C, Far F F, et al. Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia[J]. Nature, 2021. 2.Goldfine A B, Kulkarni R N. Modulation of β‐cell function: a translational journey from the bench to the bedside[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14: 152-160. 頭圖來源：亥姆霍茲慕尼黑中心 本文作者 | 譚碩 |
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