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表皮生長因子受體(EGFR)是人表皮生長因子受體(HER)家族成員，屬于受體酪氨酸激酶家族，為原癌基因c-erbB1表達產(chǎn)物。EGFR主要位于細胞膜，被EGF等配體激活后發(fā)生二聚化并引發(fā)胞內(nèi)段產(chǎn)生酪氨酸激酶活性，進一步激活下游信號通路，調(diào)節(jié)細胞生長、增殖等多種生理過程。EGFR下游信號通路主要有Ras/Raf/MEK/ERK/MARK通路、PI3K/PDK1/Akt通路、PLC-γ通路、JAK/STAT通路等。許多實體腫瘤均存在EGFR信號通路相關基因體細胞突變或異常表達，這些基因異常與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關。EGFR信號通路重要靶標的檢測及靶向治療一直是國際腫瘤個體化醫(yī)療領域關注的焦點。人類表皮生長因子受體2是由原癌基因HER2編碼的、具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是表皮生長因子受體(HER)家族成員，在腫瘤發(fā)生和胚胎發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。HER家族成員包括HER1(EGFR)、HER2、HER3及HER4。受體間可形成同/異源二聚體，誘導酪氨酸激酶活化，從而引起細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，導致下游信號分子的激活，刺激細胞增殖、發(fā)育、分化、遷移及腫瘤形成。HER2介導的胞內(nèi)信號途徑主要包括MAPK和PI3K/AKT途徑，這些信號通路上的關鍵分子標志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。FLT3(Fms-like Tyrosine Kinase-3, fms-樣酪氨酸激酶-3)是III型酪氨酸激酶受體(Receptor Tyrosine III, RTK III)家族成員。正常情況FLT3在骨髓、胸腺和淋巴結(jié)的造血祖細胞中受限表達。FLT3配體(FLT3L)由骨髓基質(zhì)干細胞及其他細胞分泌，并可協(xié)同促進其他生長因子。當FLT3L與FLT3結(jié)合，后者發(fā)生二聚化，酪氨酸殘基自身磷酸化激活，從而激活RAS，進一步激活下游的信號分子如RAF、MAPK、ERK激酶，位于FLT3通路的關鍵分子標志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。 人血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)為一種單鏈跨膜糖蛋白，屬III型酪氨酸蛋白激酶家族，分布于多種人體組織，如平滑肌細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和軟骨細胞等。PDGFRα是PDGFR的一種，在促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。PDGFR通路的激活涉及關鍵的下游信號通路，包括RAS-MAPK途徑、PI3K途徑等。這些信號通路上的關鍵分子標志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。KIT受體(也稱CD117)是III型酪氨酸激酶，分布于細胞表面，其配體是干細胞因子(Stem cell factor, SCF)。KIT受體與配體SCF結(jié)合后，通過形成二聚體，激活下游信號，包括Ras/Raf/MAPK通路，Akt/PI3K通路等，最終活化胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)節(jié)基因表達、促進細胞生長和增殖。成纖維細胞生長因子受體(FGFR)屬于受體酪氨酸蛋白激酶，該家族成員主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4.FGFR在結(jié)合成纖維細胞生長因子(FGF)后，自身發(fā)生二聚化和磷酸化，最終激活多種信號通路，如JAK/STAT、磷脂酶Cγ(PLCγ)、PI3K以及MAPK等。這些通路在腫瘤生長和血管發(fā)生過程中有重要作用，可調(diào)節(jié)細胞趨化應答、分化和分裂等過程，對神經(jīng)細胞和成纖維細胞的發(fā)育也起著重要的調(diào)節(jié)作用。信號轉(zhuǎn)導通路的關鍵因子包括：AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PIK3CA和PTEN。MET是肝細胞生長因子(HGF)的受體，由原癌基因MET編碼，是一種酪氨酸激酶受體，主要分布于上皮或內(nèi)皮起源細胞的細胞膜。MET信號通路在細胞遷移、凋亡、增殖和分化方面都發(fā)揮重要作用，可促進腫瘤細胞形成更具侵略性的細胞表型以躲避機體免疫，增強腫瘤細胞的存活、浸潤和侵襲能力。MET下游主要的信號轉(zhuǎn)導通路有Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3K/PDK1/Akt通路、PLC-γ通路及JAK/STAT通路。p53介導的細胞信號通路與細胞內(nèi)其他通路間的聯(lián)系十分復雜，在維持細胞正常生理功能中發(fā)揮重要作用。當DNA損傷或細胞增殖異常，p53基因被激活，導致細胞周期停滯并啟動DNA修復機制；若DNA損傷過度無法修復，p53可進一步激活下游促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄，誘導DNA損傷的細胞發(fā)生凋亡。p53在正常狀態(tài)下，mRNA水平很高，但由于p53蛋白易發(fā)生泛素化修飾而被降解，因此蛋白水平很低。MDM2可與p53蛋白直接結(jié)合并促進p53蛋白的泛素化降解，維持p53蛋白動態(tài)平衡；MDM2也可被p53蛋白激活，因此MDM2是p53通路中重要的負反饋條件因子。在腫瘤形成的復雜網(wǎng)絡和調(diào)控體系中，p53是實現(xiàn)腫瘤個體化治療的重要突破口之一。Wnt(Wingless-type MMTV integration site family, 無翅型MMTV病毒整合位點家族)的異常激活與癌癥發(fā)生密切相關。當存在Wnt信號時，Wnt信號與細胞膜卷曲蛋白-低密度脂蛋白受體相關蛋白(Fzd-LRP)復合物結(jié)合，Axin移至細胞膜，轉(zhuǎn)錄激活因子β-連環(huán)素(β-catenin)入核作用于Tcf/lef并召集轉(zhuǎn)錄激活因子，促進Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄。當缺乏Wnt信號時，β-catenin在蛋白復合物作用下主動降解而維持在較低水平，該復合物包括結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白(APC蛋白)、糖原合成酶3β(GSK3β)及蛋白激酶CK1α(casein-kinase1α)。T細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子/淋巴增強因子(Tcf/lef)復合物作用于轉(zhuǎn)錄抑制因子，并阻斷靶基因的表達。約90%散發(fā)性結(jié)腸癌患者可發(fā)生Wnt通路異常，主要由APC突變所致，其次為β-catein或Axin2突變。β-catenin突變導致的Wnt通路異常也可見于肝癌、卵巢癌、皮膚癌、前列腺癌、黑素瘤及Wilms瘤。JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，迄今為止共發(fā)現(xiàn)有4個家族成員，分別為JAK1、JAK2、JAK3和JAK4(TYK2)。STATs是JAKs的直接底物，能將信號直接傳遞到核內(nèi)，調(diào)節(jié)特定基因即STAT1~6的表達。JAK-STAT信號通路是與細胞生長、增殖、分化關系十分密切的一條信號通路，也參與造血和免疫等系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導。與其它信號通路相比，JAK-STAT信號通路的信號傳遞過程相對簡單。配體與相應受體結(jié)合后引起受體分子二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，然后激酶JAK催化結(jié)合在受體上的STAT蛋白，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進入細胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。 TGFβ(the transforming growth factor-β, 轉(zhuǎn)化生長因子β)家族是一類抑制正常上皮細胞生長的細胞因子，該家族成員有TGFβs、Activins(活化素)、Inhibins(抑制素)、Nodal、BMPs(骨形成蛋白, bone morphogenetic proteins)、AMH(anti-Müllerian hormone)、GDFs(growth and differentiation factors, 生長和分化因子)等。TGFβ家族具有重要的生理功能，參與眾多細胞活動，比如增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、細胞外基質(zhì)重塑(extracellular matrix remodelling)、分化和免疫調(diào)節(jié)等。TGFβ信號通路異常能導致細胞生理功能紊亂，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。TGFβ家族通過與細胞膜上TGFβ受體結(jié)合，激活TGFβ信號通路而發(fā)揮作用。細胞膜上有兩類TGF-β受體：TβRI(I型TGFβ受體)和TβRII(II型TGFβ受體)，均為具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的跨膜蛋白。TGF-β首先與TβRII結(jié)合，然后再招募TβRI，形成配體-受體復合物。隨后TβRII磷酸化TβRI的胞內(nèi)區(qū)域，激活的TβRI能磷酸化細胞內(nèi)的SMAD2和SMAD3，活化SMAD2和SMAD3形成異二聚體，再與SMAD4結(jié)合，進入細胞核，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear Factor Kappa B, NF-κB)家族是一類生理功能眾多的轉(zhuǎn)錄因子，在機體免疫、炎癥反應、細胞分化、細胞生長和生存等生命活動中均具有重要的作用。哺乳動物的NF-κB家族有五個成員：NF-κB1(p50)、NF-κB2(p65)、RelA(p65)、RelB和c-Rel。它們能形成同源或異源二聚體，進入細胞核與目標基因的κB增強子結(jié)合，啟動不同的基因轉(zhuǎn)錄。正常情況下，NF-κB二聚體與其抑制蛋白IκB蛋白相結(jié)合形成三聚體，以非活性的形式存在于細胞質(zhì)中，當細胞受到胞外信號刺激時，IκB蛋白被磷酸化而發(fā)生泛素化降解，釋放NF-κB二聚體，而使得有活性的NF-κB二聚體進入細胞核，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。細胞因子、有絲分裂原、細胞應激(UV、電離輻射、化療藥物等)等多種因素均能激活NF-κB信號通路。目前已在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、頭頸癌等多種癌種中發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路活性增強。研究證實，NF-κB信號通路成分高表達或突變均能導致該通路持續(xù)激活，從而導致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 胰島素(Insulin)和IGF通路是調(diào)節(jié)生理代謝的重要途徑，隨著研究的深入，越來越多的研究證實該信號通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，已經(jīng)成為重要的靶向治療靶標。人類的胰島素受體和胰島素樣生長因子1受體(Insulin-like growth factor I receptor, IGF1R)均為四聚體結(jié)構(gòu)，具有酪氨酸激酶活性。當與配體結(jié)合后，胰島素受體和IGF1R能磷酸化胰島素受體底物(insulin receptor substrate, IRS)家族蛋白，之后IRS能激活PI3K/AKT、MAPK等信號通路，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)Insulin和IGF1能刺激腫瘤細胞增殖，而靶向抑制胰島素和/或IGF1信號通路，具有抑制腫瘤生長的作用。此外研究證實，腫瘤患者胰島素水平和IGF1水平與癌癥風險和患者預后相關。
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