▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯  

整整一百年前，著名科學(xué)家Otto Warburg醫(yī)生提出了一個(gè)疑問(wèn)：癌細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，大量消耗葡萄糖，為什么使用著一種似乎很低效的產(chǎn)能方式？癌細(xì)胞不像正常分化的細(xì)胞那樣使用氧氣來(lái)“燃燒”葡萄糖，而是更喜歡像酵母發(fā)酵那樣進(jìn)行糖酵解，導(dǎo)致葡萄糖中的能量大量浪費(fèi)。

直到今天，幾乎每本生物化學(xué)教科書(shū)都會(huì)寫(xiě)到癌細(xì)胞的這種Warburg效應(yīng)。

▲Otto Warburg醫(yī)生在1931年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（圖片來(lái)源：諾貝爾基金會(huì)）

對(duì)此，科學(xué)家們?cè)岢龈鞣N各樣的假設(shè)來(lái)解釋。比如，癌細(xì)胞可能具有線粒體缺陷，作為“能量工廠”的線粒體無(wú)法正常燃燒葡萄糖？但這些解釋沒(méi)有經(jīng)受住時(shí)間的考驗(yàn)。

在《科學(xué)》雜志的最新一期上，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫學(xué)家李銘（Ming Li）教授與同事們?yōu)檫@一百年難題提出了新的解答。

這支研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有直接從癌細(xì)胞入手，而是聚焦于一類(lèi)免疫細(xì)胞。在過(guò)去的研究中，免疫學(xué)家發(fā)現(xiàn)，特定情況下，比如需要抵抗感染時(shí)，活化的效應(yīng)T細(xì)胞（Teff細(xì)胞）也會(huì)轉(zhuǎn)變代謝類(lèi)型。

李銘教授的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，啟動(dòng)Teff細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒獯x的關(guān)鍵分子是一種叫作乳酸脫氫酶A（LDHA）的代謝酶，負(fù)責(zé)將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，發(fā)生細(xì)菌感染后，Teff細(xì)胞缺乏LDHA時(shí)，細(xì)胞內(nèi)PI3K的信號(hào)通路會(huì)受到抑制，導(dǎo)致小鼠不能有效抵抗細(xì)菌感染。研究人員意識(shí)到，這說(shuō)明代謝酶的作用可以影響需要PI3K的信號(hào)通路。

▲領(lǐng)銜這項(xiàng)研究的李銘（Ming Li）教授（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

 “作為一個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)分子，PI3K的功能幾乎就像細(xì)胞代謝的總指揮?！崩罱淌诮榻B，“大多數(shù)耗能的細(xì)胞事件，包括細(xì)胞分裂，只有在PI3K發(fā)出信號(hào)后才發(fā)生?！?nbsp;

像其他激酶一樣，PI3K也需要依靠能量分子ATP來(lái)完成工作。隨著細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閃arburg代謝，葡萄糖僅部分分解，在細(xì)胞質(zhì)中迅速產(chǎn)生能量分子ATP；相比之下，如果細(xì)胞使用氧氣燃燒葡萄糖時(shí)，部分分解的分子在線粒體中進(jìn)一步分解，生產(chǎn)ATP的速度較慢。換句話說(shuō)，Warburg代謝快速產(chǎn)生ATP，確保了PI3K持續(xù)保持活性。“這就像給了總指揮一個(gè)擴(kuò)音器?！毖芯咳藛T總結(jié)說(shuō)。

這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)和代謝之間的關(guān)系的認(rèn)識(shí)?！斑^(guò)去的一種基本假設(shè)是，生長(zhǎng)信號(hào)通路是主要事件，驅(qū)動(dòng)了代謝，代謝則是支持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的次要因素?！?李教授說(shuō)。

盡管Warburg代謝與PI3K活性之間過(guò)去未知的這一聯(lián)系是在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，但研究人員指出，癌細(xì)胞與之有著明顯的相似之處?！霸诎┘?xì)胞中，PI3K是極為重要的激酶，正是這個(gè)信號(hào)通路發(fā)出了癌細(xì)胞分裂的生長(zhǎng)信號(hào)，而且是癌細(xì)胞中最活躍的信號(hào)通路之一。”李教授說(shuō)。因此，癌細(xì)胞很可能與免疫細(xì)胞一樣，利用Warburg代謝來(lái)維持PI3K信號(hào)通路的活性，從而確保持續(xù)生長(zhǎng)和分裂。

研究人員認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)為治療癌癥提供了新的思路：或許可以通過(guò)阻止Warburg代謝的“開(kāi)關(guān)”，也就是LDHA的活性來(lái)抑制癌細(xì)胞。