缺血性腦卒中抗板治療，阿司匹林“基石”地位穩(wěn)固！

lotus2189 2020-12-24

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阿司匹林抗板，指南首選，療效確切，“基石”地位不可撼動。

腦卒中是一類危害嚴(yán)重的疾病，是導(dǎo)致我國人口死亡的第一位原因。在存活下來的卒中患者中，僅有10%左右患者能完全恢復(fù)正常功能，而絕大多數(shù)患者都留有偏癱、失語等后遺癥，從而對社會及家庭造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。腦卒中可分為出血性和缺血性腦卒中兩大類，其中缺血性腦卒中占近70%^[1]。

根據(jù)《中國腦卒中防治報告2018》概要發(fā)布，我國腦卒中除了發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重四大特點外，復(fù)發(fā)風(fēng)險也高。為應(yīng)對這一棘手難題，除了改善生活方式和降壓降脂等危險因素控制措施之外，抗血小板藥物治療仍是卒中患者二級預(yù)防的核心策略之一。那么，該如何做好這一核心策略呢？

一、歷經(jīng)風(fēng)雨，阿司匹林仍為權(quán)威指南首選

血小板活化是缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）動脈血栓形成的關(guān)鍵^[2]。抗血小板藥治療，主要通過抑制血小板內(nèi)的環(huán)氧化酶而抑制血栓烷A2（TXA2）合成，從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用，繼而阻斷動脈粥樣硬化血栓形成^[3]。

阿司匹林作為目前應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，自1978年登頂新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）起，就成為了腦卒中二級預(yù)防的主要手段。歷經(jīng)三十多年風(fēng)雨，阿司匹林具有眾多的經(jīng)典臨床研究，不斷證實其在缺血性卒中二級預(yù)防中的療效。因此，阿司匹林被權(quán)威指南推薦作為腦卒中二級預(yù)防的首選藥物。

《2014年中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南》建議^[4]，對于非心源性栓塞性腦卒中或TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生（I級推薦，A級證據(jù)），阿司匹林（50-325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）單藥治療均可作為首選抗血小板藥物（I級推薦，A級證據(jù)）。
《2014年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會(AHA/ASA) 卒中和TIA二級預(yù)防指南》建議^[5]，非心源性缺血性卒中/TIA患者，阿司匹林（50-325mg/d）單藥（I級推薦，A級證據(jù)）或阿司匹林（25mg）聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑200mg bid（I級推薦，B級證據(jù)）作為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的首選治療，氯吡格雷單藥（75mg）治療是卒中二級預(yù)防阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫的替代治療（IIa級推薦，B級證據(jù)）。
《2019年AHA/ASA缺血性卒中指南》建議^[6]（如圖1）：

圖1 2019年AHA/ASA缺血性卒中指南抗血小板治療部分截取

雖然近年來隨著新型抗血小板藥物不斷問世，臨床選擇也逐漸多樣化，但阿司匹林一直被眾多權(quán)威指南作為首選，成為缺血性卒中二級預(yù)防的一線用藥。那為何阿司匹林的基石地位不可撼動呢？

二、阿司匹林療效確切，有效降低卒中復(fù)發(fā)

一項薈萃分析^[7]納入10項RCT、15434例急性缺血性卒中/TIA患者，使用阿司匹林+氯吡格雷的雙抗vs阿司匹林單藥，時長分為短期（≤1個月）、中期（≤3個月）和長期（≥3個月）。結(jié)果顯示，阿司匹林單藥與雙抗相比，長期有效降低卒中復(fù)發(fā)的同時，還能降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中風(fēng)險。

另一項納入^[8]臺灣卒中登記庫中42290例缺血性卒中患者，按用藥分為阿司匹林組和氯吡格雷組，隨訪12個月，主要終點為卒中復(fù)發(fā)和死亡。結(jié)果顯示，兩組在同樣有效降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中風(fēng)險的同時，氯吡格雷組12個月死亡率比阿司匹林組高1.3倍。

圖2 缺血性腦卒中患者接受阿司匹林或氯吡格雷的生存概率：(A)復(fù)發(fā)性腦卒中和(B)傾向評分匹配后死亡。

尤為值得一提的是，氯吡格雷經(jīng)CYP2C19代謝途徑^[9]，CYP2C19功能缺失性（LOF）基因攜帶者使用氯吡格雷治療時，療效會受到影響。據(jù)統(tǒng)計，有58.8%中國人群攜帶了CYP2C19 LOF基因，比例高于歐美人群。與CYP2C19 LOF基因非攜帶者相比，攜帶者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增加92%^[10] ，由此為了推廣精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，在中國人群中應(yīng)關(guān)注基因的多態(tài)性，而阿司匹林作用機制與療效均不受CYP2C19影響。

由此可見，阿司匹林是缺血性腦卒中二級預(yù)防的合理選擇，其重要性在不斷挑戰(zhàn)中也愈發(fā)顯得突出。

三、阿司匹林安全性高，不良反應(yīng)可管理

出血是所有抗栓藥物的共同不良反應(yīng)，主要通過局部消化道黏膜刺激和全身抗栓性導(dǎo)致胃腸道出血風(fēng)險增加，主要以上消化出血為主。根據(jù)調(diào)查顯示，擔(dān)心抗血小板藥物副作用是影響患者依從性的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計，我國僅36.4%患者出院后繼續(xù)使用抗栓藥物。

對待藥物副作用，我們需要辯證看待這個問題，任何藥物都會有一定的副作用存在，需要我們仔細(xì)權(quán)衡其中的利弊關(guān)系?？偟恼f來，阿司匹林總體來說出血風(fēng)險不高于氯吡格雷。丹麥一項研究^[11]納入40812例≥30歲、因首次心肌梗死住院患者，根據(jù)出院時治療方案分為：單藥組（阿司匹林、氯吡格雷、維生素K拮抗劑），雙抗組（以上藥物兩兩聯(lián)合）或三聯(lián)組，平均隨訪476.5天，研究結(jié)果得出氯吡格雷的總出血風(fēng)險（腦出血、呼吸道出血、消化道出血、尿道出血等）較阿司匹林增加33%。

圖3 第一次心肌梗死后使用抗栓藥物治療的非致死性、致死性出血和全因死亡率的調(diào)整風(fēng)險。

另外，與阿司匹林相比，氯吡格雷引起的嚴(yán)重消化道損傷的比例也不低，因為阿司匹林不影響胃黏膜新生血管生成，而氯吡格雷會減少新生血管形成，在一定程度上影響損傷修復(fù)^[12-13]。

除此之外，阿司匹林與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）合用能有效控制潰瘍再發(fā)。一項前瞻性、隨機、雙盲、對照研究^[14]，入組170例既往服用阿司匹林發(fā)生潰瘍出血的患者（卒中/TIA、缺血性心臟病、外周血管疾?。?，分為兩組，一組服用阿司匹林+埃索美拉唑，另一組服用氯吡格雷，治療1年。結(jié)果顯示出阿司匹林聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療的潰瘍再發(fā)率顯著低于單用氯吡格雷。

中國專家共識^[15]也提到對于潰瘍出血復(fù)發(fā)高?；颊撸唤ㄗh單用氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。

綜上，阿司匹林合理規(guī)范用于缺血性卒中二級預(yù)防時，療效確切，其出血風(fēng)險完全可防、可控、可接受！臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者具體情況，權(quán)衡獲益風(fēng)險，積極采取措施以預(yù)防出血風(fēng)險，切勿“因噎廢食”！

專家簡介

傅毅教授

主任醫(yī)師、副教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)瑞金臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教研室副主任。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會第七屆委員會腦血管病學(xué)組委員、上海市醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科分會第九屆專業(yè)委員會腦血管病組副組長、上海市醫(yī)學(xué)會腦卒中分會第三屆委員會委員兼秘書、國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程專家委員會腦小血管病專業(yè)委員會委員、中國卒中學(xué)會遺傳學(xué)分會委員、中國卒中學(xué)會新藥研發(fā)與評價分會委員、上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會第二屆神經(jīng)內(nèi)分泌專業(yè)委員會委員和上海卒中學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科分會常務(wù)委員。