EGFR-TKI到底如何“排兵布陣”？看這五位頂尖大咖怎么說

昵稱27774249 2020-12-03

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如何選擇合適的EGFR-TKI讓患者獲益最大化，是擺在廣大臨床醫(yī)生面前的難題。

2020 Conversations In Oncology第五屆勃林格殷格翰腫瘤學(xué)對話高峰論壇于11月7-8日在北京成功舉辦，借此機會《醫(yī)學(xué)界》非常榮幸地邀請到了王潔教授、周彩存教授、李峻嶺教授、王燕教授、操樂杰教授這五位頂尖大咖分享他們“排兵布陣”的經(jīng)驗。

“新藥不斷問世，

合理使用藥物組合是臨床的一大挑戰(zhàn)”

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授表示，目前學(xué)界在肺癌診斷和治療方面達成了共識，即在精準醫(yī)學(xué)的時代，一定是檢測先行，再決策治療，特別是對于肺腺癌已經(jīng)有諸多明確的驅(qū)動基因，也有相對應(yīng)的靶向藥進入臨床研究和臨床實踐，所以檢測一定是治療的前提。當然，臨床上要盡量選擇科學(xué)性、創(chuàng)新性、真實性都非常好的檢測技術(shù)平臺。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授

同時，在精準治療方面，可選擇的藥物也越來越多。以靶向治療為例，無論是EGFR-TKI還是ALK-TKI都已在中國運用多年，從一代到三代，這些年更是不斷有新藥問世；對于一些不常見的驅(qū)動突變，比如針對肺腺癌RET基因的各種激酶抑制劑也逐漸地在全球和中國獲批，展示出非常好的治療前景。

“治療武器”是越來越多，但如何根據(jù)患者腫瘤的生物學(xué)特性，合理地安排藥物或組合治療，這是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。

“EGFR19和21是‘兩種病’，分型分治是新趨勢”

隨著臨床證據(jù)日益充分，學(xué)界普遍認為19號外顯子缺失突變（Del19突變）和21號外顯子突變（L858R突變）是有差異的，二者是兩種疾病。無論是一代藥物的回顧性分析，亦或二代、三代藥物的前瞻性臨床研究，都顯示Del19突變和L858R突變患者對于一、二、三藥物的治療反應(yīng)不盡相同，Del19突變患者的療效更好，而L858R突變患者的療效則相對較差。因此，未來的精準治療或許可以做得“更精準”，對Del19和L858R突變采用不同的治療方法。

■ Del19突變患者可以優(yōu)選二代EGFR-TKI

GioTag是一項真實世界、回顧性、觀察性研究，旨在評估攜帶EGFR常見突變（Del19、L858R）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線阿法替尼治療，且在失敗后出現(xiàn)T790M耐藥突變，二線序貫奧希替尼治療的療效。該研究結(jié)果顯示，在Del19突變的亞裔患者中，中位總生存期（OS）高達45.7個月（即將4年的時間）、中位持續(xù)治療時間（TOT）為40.0個月，這提示著對于Del19突變患者，二代EGFR-TKI阿法替尼序貫三代EGFR-TKI奧希替尼的治療順序可能是一種可行和有效的治療策略。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李峻嶺教授

對此，李峻嶺教授表示，“目前來講，針對Del19突變患者的一線治療，可選擇二代EGFR-TKI，也可選擇三代EGFR-TKI。在與患者溝通的過程中，有些患者會直接選擇三代EGFR-TKI，但有些患者也會有所取舍。在我看來，二代EGFR-TKI的一線使用仍是一個重要選擇，因為如果能對患者做好全程管理，包括副作用管理等，使患者接受足劑量、足療程的治療，同時做好動態(tài)基因檢測，及早發(fā)現(xiàn)T790M耐藥突變，可以說有相當大一部分的患者仍有機會使用三代EGFR-TKI，實現(xiàn)生存的延長。綜合以上考慮，個人會優(yōu)先考慮二代EGFR-TKI?！?/span>

■ 21外顯子突變患者，需要聯(lián)合化療或抗血管治療

對于21號外顯子突變的治療，王潔教授補充道，“19號外顯子突變和21號外顯子突變對于EGFR-TKI治療療效的差異，可能和二者空間構(gòu)象和腫瘤異質(zhì)性有關(guān)。相對而言，21號外顯子突變是‘點’突變，可能更容易合并其他突變，包括Tp53這類低頻的突變，而在藥物治療選擇的過程中，腫瘤克隆也會不斷地增多、擴增，因此更容易出現(xiàn)耐藥，靶向治療效果較差。所以，對于21號外顯子突變的患者，TKI聯(lián)合治療（包括聯(lián)合化療或者抗血管生成藥物治療）是未來新的探索方向。”

“亟需為‘特殊人群’找尋最佳治療策略”

■ 非經(jīng)典突變患者一線首選二代EGFR-TKI

EGFR突變是所有驅(qū)動基因中發(fā)生率最高的通路，其中約有90%均為“經(jīng)典突變”（如Del19或者L858R）。而在臨床實踐中，大約有10%為“非經(jīng)典突變”，包括S768I、L861Q、G719X和20ins等單一突變以及含經(jīng)典突變或非經(jīng)典突變合并的復(fù)合突變。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王燕教授

對于非經(jīng)典EGFR突變的治療，王燕教授表示，“就目前看來，在所有EGFR-TKI研究中，針對非經(jīng)典突變可能只有二代EGFR-TKI阿法替尼擁有相對大樣本量的數(shù)據(jù)，也就是把LUX-Lung 2, 3 & 6三個臨床研究合并起來以后，大概有75例非經(jīng)典突變案例。在療效方面，阿法替尼針對非經(jīng)典突變治療的有效率相近，大約在50%-70%，PFS也能達到8-10個月。因此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南對于非經(jīng)典突變的治療，目前就以阿法替尼作為主要的推薦?！?/span>

■ EGFR陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)選靶向治療，放療盡量延后

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院操樂杰教授

針對EGFR陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，操樂杰教授認為，“靶向治療起效快，副作用也小，應(yīng)該是EGFR陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療的首選，尤其是對于相對年輕的患者，放療對腦功能影響較大，如果靶向藥物對腦轉(zhuǎn)移控制較好，放療完全是可以推遲的。同時，在藥物選擇上，像阿法替尼這樣的二代非可逆抑制劑療效更好，不過給藥時需要盡量給足劑量?！?/span>

“EGFR突變患者治療的臨床實踐：

要多為病人考慮”

上海市肺科醫(yī)院周彩存教授

在周彩存教授看來，EGFR陽性NSCLC患者的治療過程中，臨床醫(yī)生需要從病人的角度考慮四個方面的問題：

第一，病人最真實的渴望永遠是活得長。所以，臨床上首要考慮的是生存獲益。盡管目前并沒有頭對頭的比較，但就從GioTag真實世界研究來看，“2+3”治療模式在亞洲人群中最長可以活到44.8個月，尤其是Del19+亞洲患者更是活到45.7個月，即接近4年的時間，應(yīng)該說是了不起的數(shù)據(jù)。

而且，阿法替尼用于一線治療后，T790M的發(fā)生率可以達到60%多，和一代EGFR-TKI的發(fā)生率相近，也就是說一線治療使用阿法替尼，后續(xù)依然有使用三代EGFR-TKI的機會，這也是為什么“2+3”治療模式讓病人活得長的其中一個重要原因。

第二，藥物價格。盡管目前中國經(jīng)濟發(fā)展迅速，但還是有很多老百姓經(jīng)濟條件有限，無法負擔(dān)貴重藥品的治療。從這點看，阿法替尼一線治療獲醫(yī)保覆蓋，假如發(fā)生耐藥，后續(xù)二線治療使用的奧希替尼也被納入醫(yī)保，因此“2+3”治療模式可以減輕病人經(jīng)濟負擔(dān)，病人也是可以承受的。

第三，肺癌是一種是慢性病、老年病，因此臨床醫(yī)生還要考慮藥物之間的相互作用。比如，病人有高血壓，或合并其他基礎(chǔ)病，可能需要同時服用其他藥物，這些藥物也是不能停的，所以我們希望EGFR-TKI與其他藥物之間沒有相互干擾。在現(xiàn)有EGFR-TKI中，阿法替尼對CYP450酶的影響是最小的，現(xiàn)在也有足夠證據(jù)顯示，其他藥物大多從肝臟代謝，在中國‘肝病大國’的國情之下，阿法替尼不經(jīng)過肝臟代謝，對肝功能影響也比較少。

第四，臨床醫(yī)生還要考慮EGFR-TKI對腦轉(zhuǎn)移的治療效果。畢竟腦部是重要的人體器官，也是維持人體重要生命體征的器官。多個臨床研究和真實世界數(shù)據(jù)表示，阿法替尼在腦轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中都顯示了具有腦穿透性和臨床活性。

“總體而言，無論是臨床研究還是真實世界研究，阿法替尼一線治療EGFR陽性NSCLC患者都顯示出了非常好的療效，尤其是GioTag所展示的數(shù)據(jù)更是在真實世界研究中創(chuàng)下了OS新高，大大鼓舞了一線使用阿法替尼的病人和臨床醫(yī)生。期待未來國內(nèi)多中心能聯(lián)合開展‘中國版’的GioTag研究，假設(shè)結(jié)果證實了與全球研究相同的結(jié)論，或者中國大陸患者的數(shù)據(jù)更優(yōu)異，該項研究或為臨床醫(yī)生就EGFR-TKI‘排兵布陣’提供更有價值的參考?！敝懿蚀娼淌谌缡钦f。