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度伐利尤單抗（I藥，商品名英非凡）中國大陸獲批，阿替利珠單抗（T藥）申請上市，中國大陸也有了PD-L1單抗，那么這些PD-L1單抗跟早已上市的PD-1單抗，如K藥，O藥相比有沒有差異呢？ 近日國際腫瘤學(xué)知名期刊JAMA Oncology在線發(fā)表了一項由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授團隊完成的薈萃分析，分析結(jié)果顯示： PD-1單抗相比PD-L1單抗療效更好，而安全性兩者則差異不大。 PD-1和PD-L1有啥差別？ 通俗地講PD-1是在T細胞（一種免疫細胞）上面的鎖頭，PD-L1是在腫瘤細胞上的鑰匙，只要腫瘤細胞的鑰匙PD-L1對上T細胞的鎖頭PD-1，那么T細胞就不會攻擊腫瘤細胞。 而PD-1單抗和PD-L1單抗的作用就是分別堵住鎖頭和鑰匙，讓T細胞的PD-1無法和腫瘤細胞的PD-L1結(jié)合，這樣T細胞就會攻擊腫瘤細胞。 PD-1單抗和PD-L1單抗，一個堵鎖頭，一個堵鑰匙，理論上好像差異不大，但實際上呢？ （圖一PD-1單抗和PD-L1單抗的作用） 在肺癌免疫治療領(lǐng)域，KEYNOTE-407（K藥，PD-1單抗）及CheckMate-227（O藥, PD-1單抗）研究中，PD-1抗體在一線聯(lián)合治療中相比含鉑雙藥化療取得了總生存期的顯著獲益； 而在對應(yīng)的PD-L1單抗研究中，IMpower131（阿替利珠單抗，PD-L1單抗）及NEPTUNE（度伐利尤單抗，PD-L1抗體）均未獲得顯著的總生存期獲益。 有趣的是，百時美施貴寶是早期同時開發(fā)PD-1單抗（O藥）及PD-L1單抗的制藥公司，二者的大型Ⅰ期臨床研究結(jié)果2012年同時發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，PD-1抗體相比PD-L1抗體展現(xiàn)出更高的腫瘤客觀緩解率（20%～25% vs 6%～17%），而O藥后續(xù)也順利進入臨床開發(fā)通道。 上述結(jié)果提示，PD-1單抗與PD-L1單抗可能存在療效差異。 但現(xiàn)實是沒有頭對頭研究比較PD-1單抗和PD-L1單抗的療效差異。 頭對頭研究比較是指兩種（或多種）因素的比較是在同一個實驗設(shè)計內(nèi)、同時進行的平行對照實驗，而不是歷史對照或不同研究者實驗的結(jié)論。 就像比較兩個短跑運動員百米跑誰快，最有說服力的結(jié)果就是兩人（或更多人）在不同的賽道上，聽著同一個發(fā)令槍起跑，看誰最先到達終點。 正是由于這種直接的比較很有說服力，多數(shù)制藥企業(yè)沒有十足把握是不會在同代藥物之間進行頭對頭研究的，免得搬起石頭砸自己的腳。 首創(chuàng)鏡像法則，巧妙比較不同研究 由于缺乏PD-1單抗和PD-L1單抗的頭對頭比較研究，那就只能將不同研究匯總進行薈萃分析了。 但腫瘤臨床研究設(shè)計較為復(fù)雜，不同的瘤種、治療方案、治療線數(shù)等都會造成研究間的異質(zhì)性，降低可比性，最后影響結(jié)論的可靠性。 基于以上原因，王潔教授團隊首次提出了“鏡像法則”，通過匹配PD-1單抗及PD-L1單抗相關(guān)隨機對照研究間的瘤種、治療線數(shù)、治療方案、對照組設(shè)計及生物標(biāo)記物（PD-L1表達）狀態(tài)，從而進行配對比較，以期最大限度地降低潛在偏倚。 研究最終納入19項隨機對照研究，包含11379例患者。按照“鏡像法則”，19項研究共構(gòu)成7個鏡像配對組，分組進行比較。 （圖二 鏡像配對組，可見非小細胞肺癌（NSCLC）占了4組） K藥療效更顯著 在納入分析的實體瘤中，PD-1單抗相比PD-L1單抗，總生存期獲益更佳（HR=0.75；95% CI，0.65～0.86；P<0.001）,并且無論是在單藥治療（HR=0.78；95% CI，0.63～0.95；P=0.01）還是聯(lián)合治療中（HR=0.68；95% CI，0.55～0.83；P<0.001），均系PD-1單抗獲益更佳，且在聯(lián)合治療中PD-1單抗優(yōu)勢更為顯著。 這里的HR代表相對風(fēng)險，HR數(shù)值越小，代表相對風(fēng)險越小，獲益越大。 在非小細胞肺癌亞組中，PD-1單抗相比PD-L1單抗，總生存期獲益同樣更佳(HR, 0.77; 95% CI, 0.65-0.92; P?<?0.001)，即PD-1單抗治療相比PD-L1單抗治療死亡風(fēng)險降低了23%。 同樣在聯(lián)合治療中PD-1單抗相比PD-L1單抗總生存期獲益更大。具體到藥物來說，K藥相比O藥對PD-L1單抗的優(yōu)勢更顯著。 （圖三） 單藥（Monotherapy）和聯(lián)合治療（Combination therapy）中PD-1單抗和PD-L1單抗的總生存期獲益比較，其中CheckMate系列研究代表O藥，KEYNOTE系列研究代表K藥，可見K藥相比O藥對PD-L1單抗的優(yōu)勢更大。 （圖四） 非小細胞肺癌中PD-1單抗和PD-L1單抗總生存期獲益比較，其中CheckMate系列研究代表O藥，KEYNOTE系列研究代表K藥，可見K藥相比O藥對PD-L1單抗的優(yōu)勢更大，PD-1單抗能贏全靠K藥。 安全性方面， PD-1單抗相比PD-L1單抗，無論是總體不良反應(yīng)發(fā)生率（3～5級: RR=1.04；95% CI,0.78～1.39;P=0.78）、免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率（3～5級: RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68;P=0.69）、不良反應(yīng)致停藥率（RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P?=?0.13）、不良反應(yīng)致死率（RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P?=?0.98）以及免疫相關(guān)不良反應(yīng)致死率（RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P?=?0.80）均無統(tǒng)計學(xué)差異。 （圖五 安全性比較匯總） 為啥PD-1單抗強一些？ 18年發(fā)表在《自然》雜志的一項細胞研究可能可以解釋為啥PD-1單抗會比PD-L1單抗療效強一些。 賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的郭巍教授與徐小威教授研究團隊的這項研究發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤的外泌體也會表達PD-L1。外泌體是細胞分泌的微小的脂質(zhì)包裹的囊泡，直徑小于紅細胞的百分之一，可以隨著血液循環(huán)全身。 這些表達PD-L1的外泌體隨著血液循環(huán)全身，外泌體PD-L1可直接與T細胞表面的PD-1結(jié)合并抑制T細胞功能，所以這些表達PD-L1的外泌體就好像腫瘤細胞施放的無人機一樣遠程抑制T細胞。 這些外泌體PD-L1既然能與T細胞的PD-1結(jié)合，自然也能與PD-L1單抗結(jié)合，所以如果患者血液中充斥著外泌體PD-L1時，PD-L1單抗可能還沒接近腫瘤細胞就被外泌體PD-L1中和掉了。 然而，PD-1單抗就沒這個問題，因為它是與T細胞上的PD-1結(jié)合的，外泌體PD-L1無法中和PD-1單抗，而且PD-1單抗還能保護T細胞免受外泌體PD-L1抑制。 總的來說，王潔教授團隊的研究結(jié)果為PD-1單抗及PD-L1單抗的臨床治療決策提供了初步線索，但仍需要頭對頭的隨機臨床研究提供更堅實的證據(jù)。 參考資料 1、Jianchun Duan et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer A Systematic Review and Meta-analysis. https:///10.1001/jamaoncol.2019.5367 2、Chen, G., et al. (2018). "Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response." Nature.  《2019年度靶向治療總結(jié)：難治突變被攻克，國內(nèi)研究有突破，重磅進展，不容錯過！》 連醫(yī)生都關(guān)注的肺癌數(shù)據(jù)平臺 肺癌治療路上，需要幫助？ 找肺騰就對了！  版權(quán)聲明
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