在此次直播中，王慧娟教授也與大家詳細地分享探討了三代EGFR-TKI耐藥機制的相關內容，各位朋友可以進入直播間進行回聽。

（EGFR耐藥講解答疑回聽入口）

醫(yī)生簡介：

1、病友“李曉*”提問：

19年2月14日做的基因檢測EGFR21突變，吃伊瑞可（吉非替尼）四個月再檢測血液，已無突變，怎么辦？現(xiàn)在化療中，培美+卡鉑三次，下次化療起醫(yī)生建議+貝伐，是否合適？

答：首先需要判斷患者是否耐藥，耐藥指的是患者在接受治療后，腫瘤縮小到一定程度后穩(wěn)定不變，隨著治療時間的延長，腫瘤逐漸長大或出現(xiàn)轉移。

這里患者進行血液檢查無突變與發(fā)生耐藥是兩個概念，目前研究表明，EGFR19、EGFR21突變的患者如果吃EGFR-TKI后，血液里基因突變丟失，其實是提示患者對EGFR-TKI有不錯的療效.

如果患者的CT等影像證實腫瘤仍在縮小或處于穩(wěn)定狀態(tài)，那么這種情況下可以繼續(xù)現(xiàn)有治療而不用換化療。

所以，建議患者明確是否耐藥，如果確定耐藥，最好再次進行基因檢測看是否存在T790M突變，然后決定是選用奧希替尼還是化療，這樣更加合適。

2、病友“Eve G.”提問：

EGFR19突變，一天一粒易瑞沙，如果緩慢耐藥的話（體感上）是應該藥量加倍，還是直接換9291，還是做幾次化療看看呢？

答：EGFR19突變患者使用EGFR-TKI療效較好?；颊咴隗w感上覺得耐藥其實是不可靠的，是否耐藥實際上需要根據影像學如CT 等來判斷，要看影像上腫瘤是否有進展。

所以不建議大家從體感上來進行判斷，盡可能連續(xù)2-3個月都去醫(yī)院進行全面體檢，觀察藥物的作用效果。易瑞沙在臨床上應用了較長時間，一般臨床研究認為患者會在靶向藥應用一年左右出現(xiàn)耐藥，但在實際的許多臨床案例中，有患者可能2年、3年，甚至5年、6年才會出現(xiàn)耐藥，所以不要依賴體感判斷，而要依據臨床檢查。

一旦患者確定耐藥，最科學的辦法是再次進行基因檢測，如果患者的靶病灶比較好穿刺，盡可能重新進行組織穿刺，檢測是否有T790M突變，如果有可用奧希替尼，且可以享受到醫(yī)保。

如果沒有檢測到T790M突變，可選擇化療；如果患者的病灶比較小無法進行組織穿刺，可以嘗試進行血液檢測，這也能做為后續(xù)用藥的選擇依據，若血液檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變，也可換用奧希替尼。

而目前不論是組織檢測還是血液檢測，只要發(fā)現(xiàn)T790M突變，患者都能享受到醫(yī)保報銷，這也是比較經濟實惠的。

3、病友提問：

T790M耐藥，基因檢測T790M和C797S順式突變，化療不耐受，可以用安羅替尼嗎？

答：患者檢測是順式突變，而對于順式突變患者，目前的TKI是無效的（可回聽查看講解部分內容），化療還是順式突變患者的首選；如果患者身體條件不能耐受化療，安羅替尼也是個不錯的選擇。

4、病友提問：

肺腺癌2A術后有21突變，吃吉非替尼兩個月，上周發(fā)現(xiàn)有胸水增多 且在胸水中通過細胞學檢查查出癌細胞，是不是耐藥了？

答：對于患者術后是否需要進行靶向治療這個問題，目前來說，并不是所有患者術后都需要接受靶向治療，根據現(xiàn)有的有證據支持的治療方式，主要集中在IIIA期，即術后發(fā)現(xiàn)有N2淋巴結的患者，選擇靶向治療可能對患者的無進展生存期是有幫助的。

這位患者是IIA期、EGFR突變、術后吉非替尼，這里不太清楚為什么是這樣的治療方案，患者胸水的量究竟有多少需要明確，胸水的多少對于臨床治療選擇的意義是不同的，所以根據目前的信息，無法進行進一步回答，需要根據患者的具體情況判斷。

5、病友提問：

您好，我吃9291已經兩年多，復查總是無變化 有病友說再換別的藥吃防止耐藥這個有道理嗎？

答：這里需要鄭重地告訴各位病友，在疾病治療的過程中，要盡可能地遵循醫(yī)生的治療方案，多次復查病灶無變化其實是在提示治療有效，說明藥物對腫瘤的控制效果不錯，這個時候去換藥是有點在拿自己的生命開玩笑，建議不要隨意聽取別人的建議，即使出發(fā)點是好的。

臨床研究顯示，大多數患者會在靶向藥用藥一年左右出現(xiàn)耐藥，但也有很多其他非常好的情況，我的病區(qū)里就有一位患者吃易瑞沙控制了將近十年，所以個體的對藥物的反應存在很大的差異。

這位患者建議還是繼續(xù)堅持使用目前的治療方案，如果目前所有的檢查都提示這個藥物有很好的的療效，疾病各方面都控制得很好，這時不應該選擇換其他的方案。

6、病友提問：

三代藥耐藥后怎么辦？還需要做基因檢測嗎？第四代靶向藥有消息嗎？

答：三代藥耐藥的原因很復雜，存在很多的耐藥機制，所以在耐藥后患者還是需要進行基因檢測以查明耐藥原因，再進行下一步的方案選擇。對于第四代藥物，目前還沒有確切的消息說哪一種藥會成為第四代靶向藥。

而對于耐藥患者，如果此前沒有做過化療可以考慮嘗試化療。

7、病友“沙郎*”提問：

9291耐藥后做基因檢測，血液和組織哪個更合適？

答：如果患者有可取的組織，優(yōu)選組織進行檢測；如果患者經濟條件許可，可取組織、血液都進行檢測。有研究發(fā)現(xiàn)，組織和血液在檢測時可能會出現(xiàn)結果不一致的情況，而這種不一致可能會對醫(yī)生根據患者情況進行下一步的治療方案選擇有幫助。

8、病友提問：

王醫(yī)生您好，病人肺腺癌腦轉，EGFR19突變，吃易瑞沙兩年后發(fā)現(xiàn)腦部病灶有增大跡象，請問這時應如何處理？

答：患者腦部發(fā)現(xiàn)病灶且有增大跡象，這提示患者可能產生了耐藥，此時建議進行基因檢測查明耐藥原因，如果是T790M突變可以選擇奧希替尼；如果患者經濟狀況不允許，或不想進行檢測或檢測沒有找到T790M突變，也可以嘗試奧希替尼，因為奧希替尼的入腦能力、入腦的血藥濃度相較于一代、二代藥更高，對腦轉移的控制效果相對更好。

對于這樣的患者，是可以考慮臨床換藥的，不過可能醫(yī)保沒辦法報銷。

9、病友“騙騙自己”提問：

凱美納耐藥后沒有T790M突變，腦放療，左肺尖后段肺1.5cm病灶射頻消融治療后，斷續(xù)咳嗽，繼續(xù)服用凱美納，預后如何？如果有反彈有何治療方案嗎？另外雙側肺炎有辦法解決沒有？如果伴有淋巴轉移或骨轉移如何治療？現(xiàn)在手臂彎長期疼痛（按壓疼、稍用力疼），和肺癌是否有關系？有辦法確定和解決嗎？

答：建議患者先明確是否耐藥再進行方案選擇，如果患者確定耐藥且沒有T790M突變，可以更換治療方案，如化療，這時再用EGFR-TKI治療可能效果不會太好。

對于雙側肺炎，要知道它的發(fā)生原因，是否與治療相關，之后才能進行針對性治療?；颊呷绻橛辛馨徒Y或骨轉移，這種情況下可以考慮化療。

10、病友“梵塵”提問：

一代易瑞沙耐藥后，第二次檢測基因還有EGFR突變，這說明針對EGFR的靶向藥還有效是嗎？

答：基因檢測結果不能作為判斷耐藥的依據，是否耐藥還是要以影像學結果為主，也就是說耐藥是基于影像學判斷腫瘤增大或出現(xiàn)新病灶，基因檢測只是通過檢測查明耐藥原因。

患者二次基因檢測仍然存在EGFR突變，不能說沒有出現(xiàn)耐藥，只能說在患者的耐藥原因中存在其他的突變。

所以，要弄清楚耐藥的概念，耐藥與基因檢測沒有多大關系。而臨床上一旦判斷耐藥，不管血液中、組織中是否檢測到敏感突變，都不能代表現(xiàn)有的用藥仍然有效，因為臨床上確實看到了腫瘤在進展。

11、病友“.柳絮”提問：

EGFR21突變，通過多次化療，口服伊瑞可8個月耐藥，又二次基因檢測無基因突變，現(xiàn)在盲試奧希替尼20多天，感覺有效果，請問我是否可繼續(xù)口服奧希替尼？通過近兩年的治療，我的肺功能快沒有了，現(xiàn)在大部分時間都是靠吸氧度日。請問老師，有什么方法能讓我恢復一點肺功能嗎？

答：盲試奧希替尼20多天感覺有效，建議CT檢查明確腫瘤是否有變化，在這個時候基本是可以去評估奧希替尼的療效，如果看到腫瘤有縮小，表明吃奧希替尼是有效的，后續(xù)也可以繼續(xù)吃并注意觀察腫瘤狀態(tài)。要知道此時，有效就是硬道理，不管是否有突變，都可以繼續(xù)用。

肺功能不好，可能有兩個原因，一是患者本身基礎肺功能就不好，這些患者多數是吸煙患者，很多老煙民CT檢查一看都是肺大泡、肺間質纖維化，這種情況是束手無策的；二是患者在治療后可能出現(xiàn)了一些肺的間質性變化，這種情況下臨床會考慮給與少量激素或霧化吸入，看是否能改善患者肺功能。

12、病友“木槿暖夏”提問：

2016年做了手術，屬于中早期肺腺癌，2019年4月發(fā)現(xiàn)復發(fā)，多發(fā)腦轉移和骨轉移，做了全腦放療10次，同時服用9291，并做了15次骨放療，病情穩(wěn)定，并腦腫瘤縮小百分之六十，請問現(xiàn)在要不聯(lián)合靶向藥184控制骨轉，要不要聯(lián)合貝伐抗血管延緩耐藥呢？

答：若患者是EGFR突變，聯(lián)合184控制骨轉移目前是沒有任何臨床依據的，也沒有任何臨床研究支持這么做?？刂乒寝D移可以考慮每個月給患者打一次雙磷酸鹽。

今年ASCO上報道了一個奧希替尼聯(lián)合貝伐的早期研究結果，目前看臨床安全性還不錯，但具體的臨床效果如何、是否能延長臨床進展時間還不清楚，所以這個問題無法回答。

綜上，目前在沒有任何證據支持的情況下不建議聯(lián)合其他治療，既然奧希替尼有效，就繼續(xù)單藥使用，耐藥后再去選擇其他方案，這對患者來說也會多一個選擇，而如果在現(xiàn)有治療有效的情況下就用完了所有可能的治療方案，后續(xù)如果出現(xiàn)耐藥可能也就沒有更好的選擇了。

13、病友“A咖蘭”提問：

EGFR21突變，吃易瑞沙，定期檢查如何進行，如何判斷耐藥？

答：患者在服用靶向藥后一般會被要求在服藥的第一個月來院復查，因為雖然靶向藥的客觀緩解率高達70%-80%，但仍然可能存在10%左右，也就是10個人中會有1個人是原發(fā)耐藥，所以服藥第一個月要求患者到院復查是為了判斷患者是否原發(fā)耐藥。

如果患者在服藥第一個月CT檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯縮小，之后一般會建議2-3個月進行一次復查，主要是針對腫瘤病灶，通過CT或MRI看腫瘤是否有變化，如果腫瘤一直縮小或縮小到了一定程度后穩(wěn)定了，那這就說明腫瘤治療是有效的。

判斷耐藥，就是在多次復查后，CT突然提示腫瘤有增大或出現(xiàn)肺部、腦部等其它部位轉移或此前肺部只有一個結節(jié)，之后復查發(fā)現(xiàn)多了幾個結節(jié)，出現(xiàn)了新發(fā)病灶等等，這時都可以說出現(xiàn)了耐藥。

14、病友提問：

疾病進展，是否CEA會早于CT表現(xiàn)出來？

答：患者是想問“腫瘤標志物高了是否需要處理”，這個問題存在比較大的個體差異，每一位患者的情況都不一樣。

我在臨床實踐中，曾遇到過一位患者，這位患者每一次腫瘤標志物-CAE上升，沒過多久，CT就會顯示患者的腫瘤開始增長。所以對部分患者而言腫瘤標志物可能提示疾病發(fā)生了早期進展，而對其他患者而言腫瘤標志物并不能反映疾病進展情況。

臨床上一般不太會依據腫瘤標志物的升高去判斷腫瘤進展，還是要根據影像學如CT、MRI結果看腫瘤是否變化。

基于一個既往的卵巢癌的研究，想看CA125升高時對患者進行治療與CT上看腫瘤進展時對患者進行治療對于患者生存有無影響，研究發(fā)現(xiàn)，患者在在腫瘤標志物上升時（患者明確進展前2個月出現(xiàn)）就接受治療與患者等到CT影像明確腫瘤進展時接受治療，二者的生存期沒有顯著差異。

也就是說，在臨床治療中，腫瘤標志物只能作為臨床治療參考，并不能作為給患者更換治療方案的依據。

15、病友“應*強”提問：

除了EGFR21號突變外，還有20號外顯子錯義突變R776S，請問老師這個突變有沒有什么意義？

答：EGFR20突變與常見的EGFR19、21突變有很大差距，因為EGFR20突變多為耐藥突變，除了EGFR20的個別的前端插入突變是敏感突變外，其他位點的突變多為耐藥突變。

對于EGFR21突變，同時有R776S錯義突變的患者，建議可以考慮嘗試靶向藥，看是否有效，如果有效可以繼續(xù)吃。

16、病友提問：

您好，母親14年肺腺癌吉西他濱聯(lián)合順鉑6周期后復發(fā)，19突變易瑞沙3年耐藥后換9291，1年耐藥后，用安羅替尼和口服替吉奧效果怎么樣？

答：患者已經有了比較好的治療方式了，在耐藥后該怎么辦？這也是一個臨床上比較棘手的問題。

安羅替尼目前獲批的肺癌適應癥是三線治療，它也是個標準治療方案，在一代、三代藥都吃完后，患者可以考慮嘗試。但不建議聯(lián)合替吉奧，替吉奧的臨床研究相對較少，此時進行聯(lián)合不一定會有很好的療效，建議單用安羅替尼或者單用替吉奧，看哪一個有效，選擇有效的方案就行。

另外，對于一代、三代藥都失敗的患者，如果可以進行組織穿刺，建議重新組織穿刺，一是看組織學類型是否發(fā)生變化，二是看患者是否有PD-L1高表達，如果有，也可以考慮嘗試免疫治療。

17、病友“張*奇”提問：

控制胸水有什么好的辦法嗎？

答：這個問題比較泛。

對于胸水的控制，目前主要有幾種處理措施，一是如果有大量胸水，需要置管將胸水抽出，二是如果胸水里有腫瘤細胞，即是由腫瘤引起的胸水，需要進行局部胸腔灌注，如用一些化療藥物、抗血管生成藥物灌注到胸腔，減少胸水的生成，三是如果胸水與腫瘤無關，是由低蛋白血癥或其他原因引起，這時需要根據胸水產生的原因進行有效的處理。

18、病友提問：

我18年4月份做二次穿刺，且放入了兩個小金標。然后又做了射波刀。9291藥一直在吃。今年7月份CT查，有點擴大。又聯(lián)了184。8月復查很好控制住了。請問教授，如我換新藥，是做血液檢測基因？能不能進行組織檢測呢？

答：一般組織穿刺的結果相對而言會更準確，可以取組織，就進行組織檢測，如果不行就用血液。

在患者一代、三代藥都失敗的情況下，血液檢測也是個不錯的選擇；在不考慮經濟的情況下，可以進行組織、血液的檢測，結果的準確性會更好。

19、病友提問：

腦脊液基因檢測，有21L858R突變，沒有T790M突變，有EGFR擴增，這種情況用什么靶向藥治療腦膜轉移效果好呢？

答：如果患者用過了一代藥，之后可以考慮三代藥；如果患者之前沒用過靶向藥，這時一代、二代、三代都可以考慮；對于腦膜轉移，如果患者是EGFR突變，三代藥的療效目前相對來說是比較好的，因為三代藥的入腦能力相對一代、二代藥會更好。

20、病友“Changsh”提問：

去年9月查出肺腺癌，骨、腦轉移已有11個月，EGFR21突變(L858R)，服用凱美納10個多月，7月份的血清檢驗沒有耐藥，胸椎，腰椎等都多發(fā)骨轉移，現(xiàn)胸椎部位疼痛加劇近二個月，服用奧施康定已逐漸加量到100mg/日，還是疼痛難忍，且有副作用，便秘嚴重，請問這樣的骨痛情況該如何治療？如果直接換三代靶向藥的話9291，疼痛能緩解嗎？

答：是否耐藥不能依據血清學檢驗判斷。

對于有骨轉、腦轉的患者，10個月凱美納，如果此時肺部、腦部病灶很穩(wěn)定，僅僅是胸椎、腰椎的疼痛加劇，可考慮加用雙磷酸鹽類藥物，即每個月去醫(yī)院打一次雙磷酸鹽類藥物，會有效緩解疼痛。

另外，如果疼痛只局限于胸椎的位置，建議MRI看腫瘤的侵犯情況，如果腫瘤確實比較嚴重地侵犯脊髓，導致患者疼痛難忍，一般情況下建議患者加上局部放療，一是能有效控制腫瘤，二是有很好的止痛作用，目前這位患者的止痛藥劑量還是比較大的，這樣做也可以幫助患者將止痛藥劑量降到更低。

如果患者此時肺部、腦部病灶很穩(wěn)定，就不需要換用三代靶向藥，因為即使換了也不一定會有很好的治療效果，骨頭的治療仍然需要依靠雙磷酸鹽、局部放療來進行處理。

21、病友“李jh”提問：

EGFR19突變伴擴增TP53突變，有沒有針對TP53的藥？

答：EGFR突變患者伴發(fā)TP53突變的概率還是比較大的，且目前研究顯示，對EGFR19突變同時有TP53突變的患者，靶向藥的治療效果可能不如單純EGFR突變患者好。

目前還沒有針對TP53突變的藥物，建議患者如果身體條件允許，可以考慮聯(lián)合治療，一代藥聯(lián)合化療或抗血管生成藥物，對患者可能會有不錯的效果；如果患者身體條件不允許，可以考慮EGFR-TKI單藥治療。

以上就是本次直播答疑環(huán)節(jié)的全部內容。

通過本次直播，發(fā)現(xiàn)不少病友們對于以下概念還不是特別清楚，王慧娟教授也為大家做了一個總結。

如何判斷耐藥？

需要大家重點記住，耐藥的判斷要依據影像學的檢查結果，如果影像檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤有增大或出現(xiàn)新病灶，這時可以說出現(xiàn)耐藥。

出現(xiàn)耐藥怎么辦？

希望大家在出現(xiàn)耐藥時也不要害怕，目前還是有很多檢測手段可以檢測耐藥，也有很多藥物可以給到大家治療。在患者一代、三代藥治療失敗后，還有一個很好的治療方案—化療。

很多患者在提到化療時會很恐懼，主要是基于患者們對既往化療方案存在著很大的誤解，認為化療傷害很大，會引起嚴重脫發(fā)、惡心、嘔吐等，但隨著藥物研發(fā)的進步，尤其是現(xiàn)在的化療藥物培美曲塞，有很好的優(yōu)點，一是不脫發(fā)，二是不良反應相對較少，患者的耐受性很好，治療也非常簡單，化療藥基本一天打完就結束了。

所以現(xiàn)在的化療與既往的化療是不同的，患者們也不要因為拒絕化療影響到自己的長期生存，該用就得用。

此外，除了化療還有小分子靶向藥如安羅替尼，也是患者耐藥后一個比較好的選擇。免疫抑制劑對耐藥后檢測發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達的患者也有著不錯的療效，但患者需要經過仔細地篩選評估，才能真正從中獲益。

總之，建議患者在出現(xiàn)問題后還是要及時與醫(yī)生進行溝通，根據自己的實際情況選擇適合自己的治療方案，不管如何，隨著EGFR-TKI的發(fā)展，患者或以一定會越來越好，也祝大家能增強治療信心，相信科學治療一定能給到大家更長的生存期。

非常感謝王慧娟教授的耐心解答，希望諸位患友通過本次內容對“EGFR耐藥”有更加清楚地認識。

目前肺騰也在不斷努力，希望能收集更多患友心聲和訴求，讓政府和藥廠能聽到我們患者的訴求，將目光聚焦到我們這一群體，從而加快國外新藥及新藥臨床進入中國，幫助到更多的患者。

所以，如果您是EGFR基因突變患者，請加入肺騰（微信號：ftzs03），填寫下方登記表，建立個人檔案，共同為新藥入中國做出努力。（也請大家多多轉發(fā)，讓更多患者能夠知道這個消息）

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