小細胞肺癌（SCLC）是肺癌最具侵襲性的組織學(xué)亞型，容易引起早期腦轉(zhuǎn)移。盡管SCLC新療法正在進步，SCLC伴隨腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍然很差。近日，來自中國醫(yī)科大學(xué)的研究人員在FASEB J雜志中提供證據(jù)表明外泌體在SCLC腦轉(zhuǎn)移中的作用。由腦微血管內(nèi)皮細胞衍生的外泌體介導(dǎo)的S100A16高表達賦予了SCLC的腦轉(zhuǎn)移過程。

小細胞肺癌（SCLC）是在所有肺癌種類中最具侵襲性的惡性腫瘤類型，表現(xiàn)出強烈的增殖能力和早期轉(zhuǎn)移能力。腦是SCLC轉(zhuǎn)移最常見的部位，高達50-80％的SCLC病例都有轉(zhuǎn)移到大腦的情況，這是導(dǎo)致大多數(shù)SCLC相關(guān)死亡的原因。并且，超過30％的腦轉(zhuǎn)移都來自SCLC。雖然在SCLC管控方面取得了很多進展，但SCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后一直很差。因此，了解SCLC相關(guān)腦轉(zhuǎn)移的細胞和分子機制對于開發(fā)有效的治療選擇是必要的。

與其他器官相比，腦中的微血管內(nèi)皮細胞形成了緊密的物理血腦屏障（BBB），以防止物質(zhì)在血液和腦間質(zhì)液之間交換。因此，BBB的存在是腫瘤細胞突破的障礙。然而，SCLC表現(xiàn)出明顯的器官特異性和轉(zhuǎn)移趨向性，并且通常在診斷前已經(jīng)轉(zhuǎn)移到大腦。因此，必須有獨特的機制來解釋SCLC腦轉(zhuǎn)移的器官趨向性。越來越多的研究揭示了NSCLC向大腦轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機制，NSCLC相關(guān)特征和表面標志物可指導(dǎo)器官特異性轉(zhuǎn)移。例如，CD44和趨化因子受體-4在NSCLC細胞表面上的表達被認為有助于肺癌細胞向腦細胞轉(zhuǎn)移。據(jù)報道，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）在源自肺腺癌的腦轉(zhuǎn)移灶中特異性過表達，這表明MMP9在腫瘤細胞穿過血管系統(tǒng)向腦實質(zhì)中的遷移中具有重要作用。此外，一系列研究發(fā)現(xiàn)了許多NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的生長因子。雖然SCLC的獨特之處在于它具有很高的腦轉(zhuǎn)移傾向，但對SCLC腦轉(zhuǎn)移的關(guān)注卻比較有限。一項臨床研究表明趨化因子受體-4的高表達可能與SCLC腦轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且腦轉(zhuǎn)移中存在Disheveled-1、Disheveled-3、E-cadherin和β-Catenin的異常表達，這表明Wnt信號在SCLC腦轉(zhuǎn)移中的重要性。研究人員之前的研究揭示了在SCLC細胞遷移穿過BBB期間，RLC/Rho相關(guān)蛋白激酶信號通路在人腦微血管內(nèi)皮細胞（HBMECs）中的作用。此外，SCLC細胞可能釋放PIGF以增加BBB通透性，從而促進腦轉(zhuǎn)移。此外，HBMEC條件培養(yǎng)基培養(yǎng)下的SCLC細胞的粘附和跨內(nèi)皮遷移增加歸因于源自SCLC細胞的膜聯(lián)蛋白A1的自分泌信號傳導(dǎo)。這些數(shù)據(jù)表明，SCLC細胞與相關(guān)的腦微血管內(nèi)皮細胞之間的相互作用可能促進SCLC細胞獲得跨內(nèi)皮遷移的能力。腫瘤細胞的腦特異性轉(zhuǎn)移不僅取決于腦微血管內(nèi)皮細胞之間緊密連接的選擇性開放，還取決于腦實質(zhì)中腫瘤細胞的存活力。目前，腦微血管系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中對腦內(nèi)SCLC轉(zhuǎn)移性定植和生長的潛在機理仍然知之甚少。

在之前的研究中，研究人員建立了一個涉及細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)的體外模型，以探索SCLC細胞是否對來自腦微血管內(nèi)皮細胞的信號起反應(yīng)，或來自腫瘤細胞影響微血管內(nèi)皮細胞的改變。與腦內(nèi)皮細胞共培養(yǎng)的SCLC細胞的基因表達譜顯示，S100家族的成員S100A16和膜聯(lián)蛋白家族顯著上調(diào)。因此，研究人員推測S100A16與SCLC惡性腫瘤有關(guān)，尤其是腦轉(zhuǎn)移過程中。在食管中檢測到S100A16的高表達，在肺和腦中是低表達。 S100A16在每個特定組織中的生理功能尚不完全清楚。據(jù)報道，S100A16在各種腫瘤中上調(diào)。 S100A16和S100A14的共表達與乳腺癌患者的預(yù)后不良有關(guān)。這些蛋白質(zhì)相互作用可通過與細胞骨架動力學(xué)的相互作用促進乳腺癌細胞的侵襲活性。此外，S100A16的上調(diào)通過乳腺癌細胞系MCF-7中的Notch1途徑促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。相反，口腔鱗狀細胞癌標本中S100A16表達的下調(diào)與預(yù)后不良和低分化程度相關(guān)。S100A16于口腔鱗狀細胞癌中不具侵襲性的腫瘤表型相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)暗示S100A16在腫瘤發(fā)展和進展中起著不同的作用，這取決于癌癥的病理類型。在肺癌中，兩項研究得出結(jié)論，S100A16是一種有希望的生物標記物，肺腺癌鉑類輔助化療有效性的預(yù)后標志物。然而，S100A16的病理作用，特別是SCLC腦轉(zhuǎn)移中，至今尚未見報道。

在這項研究中，研究人員使用體外細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，SCLC細胞與HBMECs的共培養(yǎng)導(dǎo)致SCLC細胞中S100A16的表達增加。相反，用外泌體釋放抑制劑GW4869處理HBMEC顯著阻斷了共培養(yǎng)的SCLC細胞中的這種作用。Western印跡分析和免疫熒光的結(jié)果表明，通過超速離心純化的HBMEC外泌體也誘導(dǎo)受體SCLC細胞中S100A16的升高以及從細胞質(zhì)到細胞核的易位。抑制實驗表明，升高的S100A16有助于HBMEC外泌體對應(yīng)激下受體SCLC細胞的存活。此外，SCLC細胞中S100A16的升高阻止了線粒體膜電位的損失，在應(yīng)激條件下細胞凋亡抵抗性增強。進一步的結(jié)果表明，S100A16介導(dǎo)的保護作用是由線粒體膜電位中的重要元素，即線粒體內(nèi)膜中的蛋白質(zhì)抑制素-1（PHB-1）引起的。研究結(jié)果表明，升高的S100A16通過調(diào)節(jié)線粒體功能在促進SCLC細胞存活中發(fā)揮積極作用，S100A16可認為是SCLC腦轉(zhuǎn)移的重要潛在靶點。

參考文獻：Xu ZH, Miao ZW, Jiang QZ, Gan DX, Wei XG, Xue XZ, Li JQ, Zheng F,Qin XX, Fang WG, Chen YH, Li B. Brain microvascular endothelial cell exosome-mediated S100A16 up-regulation confers small-cell lung cancer cell survival in brain. FASEB J. 2018 Sep 5:fj201800428R.

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