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無論是當(dāng)年囂張的“非典”，還是如今肆虐的“新冠”，今年4月，中日友好醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《柳葉刀》的文章顯示，許多重癥或危重癥COVID-19患者出現(xiàn)了膿毒癥和膿毒癥休克，其中，76%膿毒癥患者的細(xì)菌和真菌培養(yǎng)結(jié)果呈陰性，由此，病毒引發(fā)的膿毒癥越來越得到大家的重視！近10年，膿毒癥每年的發(fā)生率約為437/10萬，病死率約為17%；嚴(yán)重膿毒癥每年的發(fā)生率約為270/10萬，病死率約為26%。膿毒癥患者最常見的感染部位是呼吸道(64%-68%)，其次是腹腔、血流、腎和尿路。 
根據(jù)2016年頒布的《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國(guó)際共識(shí)》，膿毒癥指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。作為膿毒癥的亞型，膿毒性休克是指膿毒癥合并嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞和代謝紊亂，其死亡風(fēng)險(xiǎn)較單獨(dú)膿毒癥更高。病毒性膿毒癥指的是由宿主對(duì)病毒感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙！
膿毒癥起始于感染，導(dǎo)致膿毒癥的“犯罪分子”主要為細(xì)菌、病毒和真菌。長(zhǎng)期以來，細(xì)菌被認(rèn)為是引起膿毒癥的罪魁禍?zhǔn)?。?jù)統(tǒng)計(jì)，半數(shù)以上的膿毒癥為革蘭氏陰性菌感染。此外，各種病毒也是引起膿毒癥的重要“嫌疑犯”。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎任何病毒都可以在易感人群（高齡、營(yíng)養(yǎng)不良；腹腔、肺部和泌尿道感染；惡性腫瘤、免疫抑制、呼吸功能障礙和心血管功能障礙等基礎(chǔ)疾?。?/strong>中引起病毒性膿毒癥，包括呼吸道病毒（如鼻病毒、1-3型副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠狀病毒和巨細(xì)胞病毒）和其他病毒（如登革病毒、漢坦病毒、輪狀病毒和博卡病毒）。值得關(guān)注的是，新出現(xiàn)的病毒也會(huì)導(dǎo)致膿毒癥，如SARS-CoV、MERS-CoV及此次爆發(fā)疫情的SARS-CoV-2。
那么，病毒的“作案手段”是什么？它是如何導(dǎo)致膿毒癥的呢？病毒進(jìn)入宿主，歷經(jīng)三個(gè)階段：對(duì)病毒感染的正常免疫反應(yīng)、病毒性膿毒癥的過度炎癥期及病毒性膿毒癥的免疫抑制階段?！胺缸锓肿印辈《臼纸苹梢蕴颖苊庖呦到y(tǒng)的殺滅，誘導(dǎo)強(qiáng)大的炎癥反應(yīng)來?yè)p傷宿主，常伴有高水平的TNF-α和IL-6表達(dá)以及低水平的干擾素表達(dá)。長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)導(dǎo)致免疫抑制，進(jìn)一步降低機(jī)體清除感染的能力，大幅增加其由原始病毒感染、新獲得的感染或重新激活的感染而死亡的風(fēng)險(xiǎn)。膿毒癥起始于感染，經(jīng)過細(xì)胞因子風(fēng)暴、毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、毛細(xì)血管滲漏、微血栓形成和組織灌注下降，最終導(dǎo)致器官功能損害。病毒or細(xì)菌，哪些“刑偵手段”可以鑒別病毒性膿毒癥？病毒性膿毒癥的診斷取決于兩步：1.使用SOFA評(píng)分對(duì)膿毒癥進(jìn)行診斷；2.確定膿毒癥的病因?yàn)椴《尽Ｔ凇跋右煞浮敝姓页稣鎯?，一直是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。目前，已有的快速“偵查”方法包括：肺炎鏈球菌尿抗原檢測(cè)、軍團(tuán)菌尿抗原檢測(cè)、GXpert艱難梭菌檢測(cè)以及Filmarray/羅氏Cobas/luminex等推出的多重病原檢測(cè)平臺(tái)等細(xì)菌檢測(cè)方法；真菌熒光染色、六胺銀染色耶氏肺孢子菌檢測(cè)等真菌檢測(cè)方法，新型隱球菌抗原檢測(cè)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、曲霉IgG、IgE等真菌檢測(cè)方法；抗原和核酸檢測(cè)，Realtime-PCR檢測(cè)等病毒檢測(cè)方法等。同時(shí)，二代測(cè)序技術(shù)可覆蓋上千種病原體，已成為“破案”的有力手段。此外，一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也具有明察秋毫、見微知著的能力，可為成功破案貢獻(xiàn)力量。
對(duì)抗病毒性膿毒癥的作戰(zhàn)計(jì)劃常言道，擒賊先擒王，導(dǎo)致膿毒癥的根本原因是感染，因此控制感染是作戰(zhàn)核心。即使許多膿毒癥的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)為陰性，治療膿毒癥的首選方法依然是早期使用廣譜抗菌藥物。推薦：(1)抗菌藥物在入院后或判斷膿毒癥后盡快使用，最佳在1 h內(nèi)，延遲不超過3 h。(2)結(jié)合患者年齡、免疫狀態(tài)、過敏反應(yīng)等情況及藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)，經(jīng)驗(yàn)使用可覆蓋所有病原體且在感染部位較高濃度的抗菌藥物。膿毒性休克早期的患者，推薦經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合使用抗菌藥物；膿毒癥而沒有休克的患者或中性粒細(xì)胞減少的患者，不推薦常規(guī)聯(lián)合使用抗菌藥物。(3)病原學(xué)診斷及藥敏結(jié)果明確或臨床癥狀充分改善后推薦降階梯治療。(4)抗菌藥物療程為7-10 d；對(duì)于膿毒性休克，如初始聯(lián)合治療后臨床癥狀改善或感染緩解，推薦降階梯，停止聯(lián)合治療。對(duì)于臨床改善緩慢、感染源難以控制、金黃色葡萄球菌相關(guān)的菌血癥（尤其是MRSA）、某些真菌、病毒感染及免疫缺陷患者，可延長(zhǎng)抗菌藥物療程，且PCT可輔助指導(dǎo)抗菌藥物的療程。(5)對(duì)特定感染源的膿毒癥患者，應(yīng)盡快采取控制措施。抗菌藥物對(duì)病毒沒有用武之地，因此，對(duì)于疑似或確診為病毒性膿毒癥的患者，盡早應(yīng)用抑制病毒復(fù)制、降低病毒載量的抗病毒藥物。有助于膿毒癥治療的抗病毒藥物包括對(duì)HSV感染有效的阿昔洛韋，治療流感病毒的金剛烷胺、金剛乙胺、奧司他韋和扎那米韋以及更廣譜的抗病毒藥物，如利巴韋林和法維拉韋等。①普可那利是一種抗腸道病毒的藥物，它能抑制病毒與宿主細(xì)胞受體的粘附，防止病毒核酸的脫落，其對(duì)新生兒病毒性膿毒癥是有效和安全的。②巴洛沙韋、奧司他韋、帕拉米韋和扎那米韋對(duì)免疫缺陷患者的流感感染和西多福韋對(duì)腺病毒感染有潛在作用。③建議使用利巴韋林治療鼻病毒和呼吸道合胞病毒感染的免疫抑制患者。④建議使用阿比多爾治療鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和副流感病毒感染。關(guān)于瑞德西韋、估洛匹那韋/利托那韋等抗病毒藥物的研究正在進(jìn)行。盡早開始抗病毒治療有潛在獲益，但最佳抗病毒藥物使用時(shí)間尚不清楚，以往研究建議使用抗病毒藥物至少5天，并對(duì)威脅生命的患者重復(fù)進(jìn)行病原體檢測(cè)。平息內(nèi)亂——免疫治療和炎癥調(diào)控自古以來，攘外必先安內(nèi)。膿毒癥因感染導(dǎo)致宿主失控，予以患者免疫治療和炎癥調(diào)控，有助于平息內(nèi)亂，料敵制勝。免疫調(diào)節(jié)可通過改變或抵消炎癥介質(zhì)分子，減少過度炎癥反應(yīng)引起的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，間變性淋巴瘤酶（ALK）抑制劑LDK378能抑制巨噬細(xì)胞干擾素刺激基因通路（STING）的活化，從而阻斷免疫通路過度活化。由于多數(shù)評(píng)估抗炎藥物療效的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，對(duì)于膿毒癥患者，更提倡使用免疫刺激劑（如干擾素γ、IL-7或IL-15和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）幫助患者恢復(fù)免疫功能，促進(jìn)病原體的快速清除，降低繼發(fā)感染的發(fā)生率和晚期膿毒癥的死亡率。此外，研究認(rèn)為阻斷誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞死亡的受體，如程序性死亡受體1（PD-1），對(duì)免疫抑制患者也有治療作用。對(duì)于細(xì)胞因子明顯升高，或炎癥失衡的感染患者，應(yīng)進(jìn)行炎癥調(diào)控。研究認(rèn)為：①糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)素的適應(yīng)證是膿毒性休克，在無持續(xù)休克、死亡風(fēng)險(xiǎn)較低的膿毒癥患者中，并未發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能夠降低膿毒癥的病死率。②非激素類抗炎藥物：細(xì)胞因子升高早期，低劑量的烏司他丁對(duì)細(xì)胞因子有調(diào)控作用；細(xì)胞因子失控階段，促炎細(xì)胞和抗炎細(xì)胞因子失去平衡，大劑量烏司他丁可阻止膿毒癥進(jìn)展。③中藥制劑：某些中藥單體及復(fù)方制劑可通過調(diào)控炎癥及免疫反應(yīng)、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等，預(yù)防膿毒癥并改善膿毒癥預(yù)后，如熱毒寧、血必凈、參附注射液等。④炎性介質(zhì)特異性抗體：TNF-α、IL-1抗體和抗內(nèi)毒素脂多糖(LPS)抗體，可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子失活，減輕膿毒癥。嚴(yán)密防護(hù)——內(nèi)皮屏障保護(hù)治療兩軍交戰(zhàn)，既需針鋒相對(duì)，亦要嚴(yán)密防護(hù)，攻守兼?zhèn)?，方能步步為營(yíng)。內(nèi)皮屏障失調(diào)為膿毒癥的特點(diǎn)，他汀類和血管緊張素受體阻滯劑等藥物通過維持、保護(hù)和恢復(fù)內(nèi)皮屏障完整性而對(duì)膿毒癥有療效。鼎力相助——血糖管理、營(yíng)養(yǎng)支持、凝血調(diào)節(jié)、循環(huán)容量支持、器官功能保護(hù)等大敵當(dāng)前，為了定亂扶衰，使機(jī)體盡早達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)，我們還需血糖管理、營(yíng)養(yǎng)支持、凝血調(diào)節(jié)、循環(huán)容量支持、器官功能保護(hù)等措施的鼎力相助，只有同心戮力，齊心協(xié)作，才能克敵制勝。參考文獻(xiàn)： 1.中國(guó)膿毒癥／膿毒性休克急診治療指南（2018） 2.中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識(shí)（2020） 3.病毒性膿毒癥的發(fā)病機(jī)制及其對(duì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2膿毒癥治療的指導(dǎo)意義（2020） 4.膿毒癥肺損傷中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)（2020） 5.Respiratory viral sepsis:epidemiology,pathophysiology,diagnosis and treatment[J].Eur Respir Rev,2020,29(157):undefined.doi:10.1183/16000617.0038-2020. 6.Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan,China:a retrospective cohort study.[J].Lancet,2020,395:1054-1062. 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界急診與重癥頻道 本文作者：大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 張暄
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