文/陳根

近十年來，發(fā)達(dá)國家年齡65歲以上的人群增加了10%以上，預(yù)計在2030年超過20%。人口老齡化已逐漸成為社會關(guān)注的焦點。

人類的衰老是一個復(fù)雜的生理過程，是因時間推移和與環(huán)境的作用而引起的分子、細(xì)胞和機體結(jié)構(gòu)與功能的隨機改變。衰老以進(jìn)行性的生理功能和組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力下降為特征，會導(dǎo)致退化性疾病和死亡的發(fā)生率增加。

20世紀(jì)50年代，Walford進(jìn)行了開創(chuàng)性生物老年學(xué)的研究，并于1969年在其撰寫的《衰老的免疫學(xué)理論》中指出，免疫功能的下降可能引起正常的衰老。Walford首次提出的“免疫衰老(immunosenescence)”這一概念，開啟了學(xué)界對免疫衰老的研究。

事實上，免疫系統(tǒng)的衰老既是機體衰老的必然結(jié)果，也是導(dǎo)致機體衰老的重要原因。在對免疫衰老的深入研究過程中，更多的衰老與免疫互相影響的機制被逐漸發(fā)現(xiàn)。

衰老中的固有免疫

機體的免疫系統(tǒng)由固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)組成。

固有免疫是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，可提供快速、大范圍、非特異性的保護(hù)，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞組成。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞完成，包含細(xì)胞免疫和體液免疫，其特點是具有特異性、免疫記憶、多細(xì)胞參與以及個體特征。

免疫衰老進(jìn)程中，機體的固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均會受到影響。而目前研究表明，衰老對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的影響大于對先天性免疫系統(tǒng)的影響，可通過免疫細(xì)胞衰老相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)的改變、細(xì)胞因子分泌量的變化、細(xì)胞亞群的變化和細(xì)胞功能缺陷來體現(xiàn)。同時，免疫監(jiān)視功能受損會加速衰老細(xì)胞的積累，進(jìn)一步加速衰老的進(jìn)程。

從固有免疫系統(tǒng)的功能在免疫衰老中的變化來看，相當(dāng)多的研究表明，固有免疫系統(tǒng)功能的改變從皮膚上皮層、胃腸道和呼吸道黏膜的屏障作用的降低開始，局部免疫球蛋白的比值也隨之降低。

皮膚作為人體固有免疫的第一道防線，其衰老的主要特征是：由于毛發(fā)的數(shù)量和覆蓋率的減少，防護(hù)功能“屏障”的結(jié)構(gòu)被破壞。隨著皮脂腺數(shù)量的減少，皮膚的彈性降低，這就嚴(yán)重?fù)p害了皮膚的免疫防御能力。

在固有免疫系統(tǒng)中，中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生過氧化氫、氯化物以及過氧化物酶組成髓過氧化物酶(myelo per oxidase，MPO)殺菌系統(tǒng)，同時借助于補體片段或抗體的協(xié)同作用，對病原體具有強大的吞噬和殺傷作用。

雖然在老年群體中，中性粒細(xì)胞的數(shù)量并未減少，但是CD16Fcγ受體的表達(dá)減少。隨之而來的后果是，由Fc受體產(chǎn)生的超氧化物的吞噬作用受到影響。這表明，Fc受體應(yīng)激效應(yīng)的下降嚴(yán)重影響了老年人中性粒細(xì)胞的免疫功能。

此外，對于起監(jiān)視作用的自然殺傷（NK）細(xì)胞來說，盡管老年群體的NK細(xì)胞數(shù)增加，但是從每個細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子的水平衡量，其NK細(xì)胞毒性下降，抗體依賴的細(xì)胞毒性不變。

衰老的NK細(xì)胞殺傷毒力降低，成熟障礙，T-bet和Eomes表達(dá)明顯下降。在IL-2刺激下，衰老的NK細(xì)胞分泌IFN-γ和IFN-α不足，分泌較多的IL-1，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10 和 TNF-α。有研究表明NK細(xì)胞毒性變化與老年人鋅平衡失調(diào)有關(guān)，補鋅后NK細(xì)胞的功能可以明顯改善。

衰老中的適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫應(yīng)答的過程為：體內(nèi)抗原特異性細(xì)胞T/B細(xì)胞在接受抗原刺激后，活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)過程，從而起到殺菌免疫作用。免疫應(yīng)答的重要特征是識別“自身”和“非己”，有效排除抗原性異物。

適應(yīng)性免疫應(yīng)答一般過程可分為3個階段：識別活化階段、增殖分化階段、效應(yīng)階段。在這一過程中起關(guān)鍵作用的是具有特異性識別功能的淋巴T細(xì)胞和B細(xì)胞。其中，T細(xì)胞尤其容易受到衰老過程的影響。

T細(xì)胞產(chǎn)生于胸腺，可根據(jù)與其相結(jié)合的受體分為CD4+和CD8+兩種形態(tài)，這兩種細(xì)胞亞型比例在衰老過程中呈現(xiàn)一定的變化趨勢：CD8+細(xì)胞數(shù)量在衰老過程中呈增加趨勢。CD4+和CD8+T細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生的CD45RA和CD45RO是相互排斥的，第一個表型可以識別原始T細(xì)胞，而第二個表型可以激活T細(xì)胞。

研究顯示，原始淋巴細(xì)胞的減少可能是胸腺退化和慢性抗原刺激的結(jié)果，這一結(jié)果也揭示了老年人抵抗新感染的能力下降的原因。此外，在衰老過程中，原始T細(xì)胞顯示多種變化特征：端粒縮短、IL-2產(chǎn)生減少以及分化為效應(yīng)細(xì)胞的能力減弱。

約30%的老年人中，隨著效應(yīng)物“記憶”細(xì)胞的擴展和進(jìn)行疫苗接種，T細(xì)胞CD8+、CD45ＲO+、CD25+克隆擴增，原始T細(xì)胞數(shù)量和功能的喪失得到補償，能夠產(chǎn)生IL-2，并具有保護(hù)性體液免疫能力。

T細(xì)胞的進(jìn)一步改變涉及到對氧化應(yīng)激的損害反應(yīng)，這導(dǎo)致誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的易感性和鈣流動力學(xué)增加。當(dāng)前的研究指出，衰老過程中，miR181(microRNA前體)的減少，使得T細(xì)胞對抗原識別的能力減弱。

調(diào)節(jié)型T細(xì)胞(Regulatorycells，Tregs)是一種具有識別功能的轉(zhuǎn)錄因子，由于CD25andFOXP3高度表達(dá)而產(chǎn)生的子型。老年病人體內(nèi)CD4+、FOXP3+、淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加，這些細(xì)胞的累積在激活慢性感染防御機制中具有重要作用。同時，改變T17/Treg的比值，會引起機體對炎癥或自身免疫性疾病的炎癥反應(yīng)。

B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生于骨髓，成熟于脾臟。B細(xì)胞負(fù)責(zé)抗體的分泌，在體液免疫中發(fā)揮重要的作用。衰老過程中，骨髓產(chǎn)生B細(xì)胞數(shù)量及受體多樣性明顯降低，產(chǎn)生抗體數(shù)目減少。這將降低機體對感染和疫苗接種的反應(yīng)性，并增加自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生。

有研究顯示，在同樣抗原強度刺激下所動員的B細(xì)胞數(shù)僅及正常成年動物的1/10～1/50。例如，接種流感疫苗后60～74歲組的血清陽性保護(hù)率為41%～58%，75歲以上的陽性保護(hù)率下降到29%～46%。而年齡相關(guān)的B細(xì)胞系列細(xì)胞組成的變化是老年人疫苗接種和感染時抗體反應(yīng)差的主要原因。

此外，老年人的記憶B細(xì)胞增多，可能與老年人的炎性衰老（inflammaging）和慢性炎癥性疾患增多有關(guān)。同時，衰老伴隨著在免疫反應(yīng)中傾向于Th2細(xì)胞的產(chǎn)生，分泌過多的Th2型細(xì)胞因子，可能增強B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。

衰老的免疫功能障礙可逆嗎？

盡管衰老會導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫功能障礙，從而降低疫苗的反應(yīng)性。但很長一段時間里，研究人員都認(rèn)為這是免疫系統(tǒng)不可逆的缺陷。

而不久前，由美國辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬辛辛那提兒童醫(yī)院帶領(lǐng)的研究團隊在《Science Advances》上發(fā)表題為“IL-10–producing Tfh cells accumulate with age and link inflammation with age-related immune suppression”的研究論文推翻了這一結(jié)論。

研究發(fā)現(xiàn)，老年人的免疫系統(tǒng)沒有變?nèi)?，而是被一組免疫細(xì)胞的活性抑制。研究人員將其稱為產(chǎn)生白介素10的濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh 10），這種抑制作用是可逆的。數(shù)據(jù)顯示，解除這種抑制可引發(fā)老年人對疫苗接種作出強烈反應(yīng)，而這種抑制是由我們免疫系統(tǒng)內(nèi)的一組關(guān)鍵細(xì)胞驅(qū)動的。研究人員稱它們?yōu)?/span> “Tfh10”細(xì)胞，代表產(chǎn)生白細(xì)胞介素10（IL-10）的濾泡輔助T細(xì)胞。

正如前述，衰老此前被認(rèn)為會導(dǎo)致不可逆免疫功能障礙，同時衰老還有持續(xù)的低度免疫激活（所謂的“發(fā)炎”）特征，并伴隨著高水平的IL-6。然而新研究發(fā)現(xiàn)，除了IL-6增加外，老年個體的血清IL-10（一種有效的抗炎介質(zhì)）也有所增加，而IL-10會限制機體對病原體的保護(hù)性反應(yīng)。

在研究中，研究人員進(jìn)行了數(shù)十種不同的試驗，試圖查明IL-10不良水平的由來，最終將過量的IL-10產(chǎn)生追溯到他們稱為Tfh 10的細(xì)胞類型。而后在小鼠模型中，證實了接種疫苗時對IL-10的簡單阻斷可以恢復(fù)抗體反應(yīng)幾乎達(dá)到幼小動物的水平。

當(dāng)然，該研究反映了先進(jìn)的計算和實驗室工作的結(jié)合，其中許多已在涉及小鼠模型和人類細(xì)胞的實驗中得到證實，但仍需要進(jìn)行更多的研究來證明Tfh 10細(xì)胞可以在人體內(nèi)安全管理。

免疫衰老是生命存在的典型過程，許多免疫系統(tǒng)( 細(xì)胞) 不可避免地經(jīng)歷這一過程。然而，衰老過程伴隨著復(fù)雜的、多因素作用的免疫系統(tǒng)功能的退化。

當(dāng)前有關(guān)機體免疫衰老的研究主要是基于大量的動物試驗，其結(jié)論可以合理的推廣到人體中，但確切的實驗數(shù)據(jù)的獲得還有待于納入大量人群的研究樣本體系，且需要考慮到老年人群樣本分布的差異性和復(fù)雜性。但是，正確地研究并掌握衰老過程中免疫系統(tǒng)的變化，將對研發(fā)具有抗衰老作用的藥物或者化合物大有裨益。