《StatPearls [Internet].》2020年6月30日在線發(fā)表美國(guó)Wajeeha Saeed Butt;和Vijay N. Srinivasan.撰寫的綜述《垂體瘤Pituitary Cancer》。

引言

因?yàn)?/span>垂體調(diào)節(jié)激素平衡，其也被稱為身體的主要腺體（the master gland of the body）。垂體腺的位置在蝶竇后的蝶鞍。垂體分為垂體前葉和垂體后葉，垂體前葉由腺體組織構(gòu)成，垂體后葉由神經(jīng)組織構(gòu)成。垂體通過(guò)垂體柄與下丘腦相連，包括垂體前葉的門靜脈循環(huán)（ portal circulation）和垂體后葉的神經(jīng)元連接（ neuronal connection）。垂體前葉腺體由下丘腦分泌的激素調(diào)節(jié)，垂體后葉激素由下丘腦自身產(chǎn)生，儲(chǔ)存在垂體后葉中釋放。

垂體前葉產(chǎn)生和分泌6種激素，包括促黃體生成素(LH)、卵泡次激素(FSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、泌乳素、促甲狀腺激素(TSH)和生長(zhǎng)激素(GH)。儲(chǔ)存在垂體后葉的激素有催產(chǎn)素（oxytocin）和抗利尿激素(ADH)。

LH和FSH的釋放受下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)控制，ACTH激素的分泌受下丘腦促性腺激素釋放激素(CRH)的釋放控制。TSH由下丘腦的促甲狀腺素釋放激素(TRH)刺激后釋放，而控制生長(zhǎng)激素釋放的下丘腦激素由兩種激素調(diào)節(jié)，分別是刺激生長(zhǎng)激素釋放的生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)和抑制生長(zhǎng)激素釋放的生長(zhǎng)抑素(somatostatin)。泌乳素的釋放被下丘腦釋放的多巴胺所抑制。

垂體瘤極少癌變，多數(shù)為良性。垂體腫瘤可能有分泌激素的功能，也可能沒有分泌激素的功能。根據(jù)它們分泌的激素不同，功能性腫瘤會(huì)引起不同類型的癥狀。根據(jù)病因、表現(xiàn)和癥狀，有多種治療方式，包括藥物、放射線的和外科的治療。

病因

垂體瘤的確切原因尚不清楚，但最有可能是由于基因的異常和改變。一些遺傳情況也與垂體瘤風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。例如，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(MEN)-1綜合征常與包括垂體腺瘤的垂體腺異常相關(guān)。其他原因可能包括非遺傳性獲得性基因突變，如AIP和GNAS1基因突變。沒有環(huán)境或生活方式的改變被認(rèn)為是導(dǎo)致這種罕見腫瘤的原因，所以目前沒有關(guān)于預(yù)防的建議。

流行病學(xué)

垂體瘤的發(fā)病率主要是基于人口研究，這在本質(zhì)上是相互矛盾的。最近一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)15年的研究發(fā)現(xiàn)垂體瘤的發(fā)生率存在差異。在1992-2007年間確診的10萬(wàn)例病例中，所有垂體腺瘤的發(fā)生率為4.0，泌乳素細(xì)胞腺瘤為2.2，無(wú)功能腺瘤為1.0，生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤為0.34，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤為0.17。這存在一個(gè)直接的爭(zhēng)議，因?yàn)橹暗?/span>患病率研究被這種疾病患病率的至少四倍的差異所削弱。

年齡和性別似乎與垂體腫瘤的發(fā)病率和患病率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著相關(guān)性。

病理生理

垂體癌的病理生理與基因有關(guān)，但大多數(shù)突變是未知的，需要繼續(xù)研究和進(jìn)一步研究。目前正在努力確定與特定基因突變?nèi)?/span>MEN1、Gs-alpha和AIP的關(guān)系。這些研究尚未確定這些基因突變的因果關(guān)系，而非相關(guān)性（yet to determine causation rather than a correlation）。

病史和體檢

垂體瘤又稱垂體腺瘤，是典型的良性腫瘤。表現(xiàn)各不相同，但主要分為三種。其中包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，影像學(xué)上偶然發(fā)現(xiàn)，或激素失衡。在影像學(xué)或大體病理上，根據(jù)其大小可分為大于1cm的大腺瘤和小于1cm的微腺瘤。

垂體瘤的癥狀因腫瘤的大小和位置而異。此外，與無(wú)功能性腫瘤相比，有功能的分泌性腫瘤可能有不同程度的癥狀。相比之下，較小型的腫瘤，如果它們都是分泌性腫瘤，就不會(huì)像較大的腫瘤那樣引起那么多的癥狀。

●無(wú)論分泌何種激素，所有大腺瘤都有視野缺損。當(dāng)腺瘤變大時(shí)，它會(huì)侵及（enroll）視交叉并導(dǎo)致致病性視野缺損（pathognomic visual field defect）。視覺減退（diminished vision）可為單側(cè)或雙側(cè)，最常見的表現(xiàn)為雙側(cè)視野缺損。

●其他常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀還包括頭痛、Parinaud現(xiàn)象、腦脊液漏、復(fù)視或垂體卒中。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很少單獨(dú)出現(xiàn)。仔細(xì)獲取病史不僅有助于診斷，而且有助于病理診斷。

●最常見的激素缺乏中是促性腺激素缺乏。GnRH的缺乏會(huì)導(dǎo)致性腺功能低下（hypogonadism）。相反，最常見的分泌過(guò)度的垂體瘤是泌乳素瘤。泌乳素瘤的具體癥狀是閉經(jīng)，女性溢乳，男性勃起功能障礙。

●肢端肥大癥是一種與生長(zhǎng)激素過(guò)量有關(guān)的病理狀態(tài)。與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀包括巨人癥、出汗增多和頻繁頭痛。

●兒童生長(zhǎng)激素缺乏可導(dǎo)致侏儒癥，成人則可引起疲勞和肌肉萎縮等癥狀。常規(guī)的健康兒童隨診檢查能夠檢測(cè)出適當(dāng)年齡的兒童缺乏進(jìn)行性生長(zhǎng)（a lack of progressive growth on children at appropriate ages），這通常會(huì)引發(fā)這種疾病的早期診斷。

●過(guò)量的抗利尿激素（ADH）會(huì)導(dǎo)致抗利尿激素不當(dāng)分泌綜合征(SIADH)，在大多數(shù)患者中引起全身無(wú)力和頭暈的癥狀，可嚴(yán)重到導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)。而缺乏抗利尿激素會(huì)導(dǎo)致中樞性尿崩癥的癥狀，包括多尿和口干。

●庫(kù)欣綜合征是由ACTH過(guò)多引起的，導(dǎo)致幾種不同的表現(xiàn)。容易瘀傷，肌肉無(wú)力，體重迅速增加，痤瘡是這種情況的常見早期特征。

●與甲狀腺相關(guān)的病理表現(xiàn)非常罕見，但可包括甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀。目前還沒有足夠的研究數(shù)據(jù)來(lái)了解其患病率或垂體腺瘤的特定病程及其相關(guān)性。

●ACTH缺乏通常表現(xiàn)為無(wú)力、惡心、嘔吐和體重減輕。然而，在體內(nèi)ACTH可以影響許多其他的神經(jīng)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，并可以出現(xiàn)一系列各種形式的癥狀。GnRH缺乏可導(dǎo)致女性閉經(jīng)，成年男性陽(yáng)痿和性欲減退。由于缺乏可轉(zhuǎn)診給醫(yī)生的癥狀，GnRH缺乏癥常常在兒童時(shí)期被忽略。他們?cè)谇啻浩谧兊酶用黠@，隨后幾年缺乏適當(dāng)?shù)陌l(fā)育（ack of proper development）。

評(píng)估

在仔細(xì)回顧病史和體格檢查后，臨床醫(yī)生通?？梢灾笇?dǎo)診斷和影像學(xué)檢查。

化驗(yàn)

化驗(yàn)包括血液化驗(yàn)和尿液化驗(yàn)。特定的激素水平測(cè)試通常由相關(guān)癥狀決定;然而，更常見的是，當(dāng)偶發(fā)或發(fā)生無(wú)功能性腫瘤時(shí)，需要進(jìn)行一組激素測(cè)試。進(jìn)行激素測(cè)試主要是為了排除高分泌性腫瘤。常規(guī)水平檢測(cè)是必須的，包括泌乳素、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)。清晨的皮質(zhì)醇水平是保留針對(duì)有庫(kù)欣綜合征癥狀表現(xiàn)的患者的。

分泌低下的腺瘤（Hyposecretory adenomas）是一種引起垂體激素分泌不足的腫瘤，可涉及一種或多種激素。垂體分泌低下的腫瘤需要測(cè)量多種激素的水平，如促甲狀腺激素(TSH)、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、游離T4、(男性)總睪酮和皮質(zhì)醇。促性腺功能低下癥需要在診斷時(shí)進(jìn)行MRI檢查，以排除垂體腫瘤的病因。在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試之后進(jìn)行興奮測(cè)試的確認(rèn)性測(cè)試，這些測(cè)試是針對(duì)相關(guān)激素的。

影像

影像是垂體腫瘤完整檢查的必要組成部分。它決定了微腺瘤和大腺瘤的分類，從而指導(dǎo)進(jìn)一步的治療和處理。最初的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)可以確定腫塊占位效應(yīng)。然而，這對(duì)于疑似垂體瘤的檢查是不夠的。有或沒有對(duì)比的垂體的磁共振成像(MRI)是最重要的。

MRI發(fā)現(xiàn)的大腺瘤在診斷時(shí)不需要手術(shù)干預(yù)，重復(fù)激素測(cè)試，并在最初測(cè)試期的六個(gè)月后進(jìn)行MRI檢查。

無(wú)功能的微腺瘤需要在診斷后一年進(jìn)行MRI檢查，然后每1 - 2年定期進(jìn)行MRI檢查，以監(jiān)測(cè)大小的增加或與視交叉和視神經(jīng)的毗鄰。在沒有新的微腺瘤癥狀學(xué)的情況下，沒有關(guān)于重復(fù)激素測(cè)試的指南，就由臨床醫(yī)生自行決定。

無(wú)論大小分型，無(wú)論是微腺瘤還是大腺瘤，都需要至少3年的隨訪。這包括(如果必要的話)對(duì)新出現(xiàn)癥狀的患者進(jìn)行進(jìn)一步的磁共振成像和/或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)。

治療/處理

垂體瘤有多種治療選項(xiàng)。這些選項(xiàng)隨風(fēng)險(xiǎn)程度的增加而變化。處理中采取觀察等待再外科和放射治療干預(yù)是成功處理垂體腫瘤選擇的方法。

大多數(shù)情況下，垂體瘤不需要任何治療。在病灶大小、視交叉受累、癥狀和病人的愿望的基礎(chǔ)上考慮治療。根據(jù)癥狀確定有必要進(jìn)行全身藥物治療以補(bǔ)充或調(diào)節(jié)激素。手術(shù)選擇一般是治療性的，但患者必須滿足一定的要求。單獨(dú)討論的放射治療仍然是一種輔助治療方法。對(duì)出現(xiàn)視野缺損或視神經(jīng)或出現(xiàn)視交叉受壓的垂體瘤，需要進(jìn)行神經(jīng)外科評(píng)估，因?yàn)槭中g(shù)干預(yù)是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。沒有視野病理發(fā)現(xiàn)的腫瘤，定期監(jiān)測(cè)其大小的增加或其向視交叉和視神經(jīng)的生長(zhǎng)。、

非手術(shù)治療方式僅限于藥物管理。典型的分泌不足和分泌過(guò)度的腫瘤分別通過(guò)補(bǔ)充激素或拮抗劑處理。

針對(duì)特定激素過(guò)量的具體治療方法如下:

-分泌泌乳素的腺瘤可用多巴胺激動(dòng)劑如卡麥角林治療。卡麥角林比溴隱亭更為安全。

-SIADH的治療是通過(guò)治療腫瘤的起因，液體限制，和血管加壓素拮抗劑。

分泌GH的腫瘤、分泌TSH的腫瘤、引起庫(kù)欣病的腫瘤均采用經(jīng)蝶竇手術(shù)(TSS)，特定的經(jīng)蝶竇腺瘤切除術(shù)，治療。針對(duì)分泌生長(zhǎng)激素的腫瘤，如果僅通過(guò)手術(shù)治療不能達(dá)到緩解，這些患者可以進(jìn)一步使用生長(zhǎng)抑素類似物或放射治療。

鑒別診斷

垂體瘤的鑒別診斷由于其表現(xiàn)的性質(zhì)而受到限制。差異包括在蝶鞍附近發(fā)現(xiàn)的其他腫瘤。這些通常是良性腫瘤，如顱咽管瘤、腦膜瘤和垂體細(xì)胞瘤。也有一些惡性腫瘤可以占據(jù)相同的解剖空間，如生殖細(xì)胞瘤、軟骨瘤和原發(fā)性淋巴瘤。

外科手術(shù)腫瘤學(xué)

經(jīng)蝶竇手術(shù)(TSS)通常是首選的手術(shù)方式。術(shù)者偏好使用內(nèi)鏡或顯微鏡進(jìn)行手術(shù)，兩者均無(wú)優(yōu)劣之處。有嚴(yán)重的副作用，包括部分或完全視力喪失、出血和腦膜炎，盡管它們發(fā)生的頻率較低。經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生成功率更高，并發(fā)癥發(fā)生率更低。因此，在切除垂體腫瘤方面最有經(jīng)驗(yàn)的最熟練的外科醫(yī)生應(yīng)該參與這些患者的治療。

分泌性腺瘤建議在手術(shù)治療之前進(jìn)行激素治療。如果所有的腺組織沒有被成功切除，手術(shù)后激素管理可能是必要的。特別是對(duì)于泌乳素細(xì)胞腺瘤，無(wú)論大小，都需要在切除前使用多巴胺激動(dòng)劑進(jìn)行治療。影響視力的大腺瘤經(jīng)蝶竇切除，不再使用多巴胺激動(dòng)劑治療。

對(duì)于體積較大且/或損害視力的生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，手術(shù)切除是首選治療方法。即便無(wú)法切除整個(gè)腫瘤，手術(shù)切除是增加藥物反應(yīng)的首選。

分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的腫瘤，同樣無(wú)論大小，經(jīng)蝶竇切除術(shù)是一線治療。對(duì)于未完全切除的患者，建議在切除后的臨床過(guò)程中盡早復(fù)查。70%的接受完全切除有再次或無(wú)再次探查的的患者可以得到緩解。對(duì)分泌性腫瘤和其他無(wú)功能性腫瘤進(jìn)行連續(xù)成像。侵及視交叉或迅速擴(kuò)張的腫瘤也建議手術(shù)切除。

放射治療腫瘤學(xué)

放射治療在垂體腺瘤的治療中具有重要的價(jià)值。放射治療可以用直線加速器的x射線、伽瑪射線或質(zhì)子來(lái)完成。單次大劑量照射被稱為立體定向放射外科(SRS)。多次進(jìn)行的放射治療被稱為分割放射治療。放射治療可減少90%以上的患者的腫瘤體積，但對(duì)過(guò)多分泌的激素有不同的影響。10年后放射治療可導(dǎo)致80%的患者垂體功能低下，但對(duì)視交叉的風(fēng)險(xiǎn)非常低。

放射治療仍然是藥物或外科治療的輔助治療，既不是一線也不是單一的治療方式。對(duì)于距離視交叉至少3mm且直徑小于3cm的腺瘤，推薦使用SRS治療。相反，對(duì)于大于3cm且靠近視交叉的腺瘤，可以進(jìn)行分割放射治療。

放射劑量的管理取決于腺瘤的類型，其功能狀態(tài)，其距離視交叉，和輻射方式?；颊咴诮邮芩幬镏委熞越档蛢?nèi)源性激素水平時(shí)，需要提前1個(gè)月和放療后至少1個(gè)月停止用藥。

內(nèi)科腫瘤學(xué)

全身治療包括激素替代治療(HRT)和藥物治療。這些治療方式可以單獨(dú)使用，但更多的是與手術(shù)和/或放射治療結(jié)合使用。如上所述，某些激素分泌低下的患者通常需要激素替代治療（HRT）。這種激素是外源性產(chǎn)生的，并作為缺乏的激素的替代。例如外源性甲狀腺激素、外源性生長(zhǎng)激素和外源性睪酮。

高分泌腫瘤有各種其他藥物來(lái)控制循環(huán)激素的數(shù)量。溴隱亭和卡麥角林用于泌乳素過(guò)多的患者。奧曲肽和培維索孟（pegvisomant）用于治療肢端肥大癥。奧曲肽也可用于分泌TSH的腫瘤的特殊情況下。

分期

垂體癌幾乎都是良性的，很少是惡性的，因此在分期方法上沒有廣泛的共識(shí)。罕見形式的惡性垂體腫瘤患者可以向?qū)＜易稍兎制诤瓦M(jìn)一步治療的建議。

預(yù)后

與其他神經(jīng)激素腫瘤相比，垂體腫瘤的總體預(yù)后在死亡率方面仍然是公平的。診斷后5年生存率約為82%。

根據(jù)其表現(xiàn)進(jìn)行治療的腫瘤幾乎都是治愈性治療。雖然激素調(diào)節(jié)引起的并發(fā)癥發(fā)生率仍然是一個(gè)問(wèn)題，但它對(duì)生存或生活質(zhì)量沒有影響。

高分泌腺瘤的病程往往較長(zhǎng)，需要終生仔細(xì)監(jiān)測(cè)癥狀和復(fù)查成像。它們從以上討論的治療模式中受益。

在分泌低下的腫瘤中，18%的腺瘤和25%的泌乳素瘤由于初始治療的不完全反應(yīng)而需要進(jìn)一步治療。腺瘤切除后激素替代治療（HRT）可能回持續(xù)一生。

并發(fā)癥

對(duì)于任何類型的垂體瘤，最糟糕的和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是失明。腫瘤侵及視交叉或視神經(jīng)可導(dǎo)致部分或完全失明。

一些沒有視覺障礙的腫瘤可能發(fā)展迅速，導(dǎo)致視力喪失。如前所述，其他并發(fā)癥是由所涉及的激素決定的，并且與所涉及的激素有關(guān)。

尿崩癥可發(fā)生在大腺瘤中，大腺瘤導(dǎo)致垂體后葉加壓素缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致口渴和多尿。

垂體卒中，或垂體出血，需要急診就診，起病時(shí)可立即引起嚴(yán)重頭痛和視力障礙。

外科和放射治療有其自身的相關(guān)醫(yī)源性并發(fā)癥，將在適當(dāng)?shù)牟糠?/span>加以討論。

提醒和患者教育（Deterrence and Patient Education）

垂體位于大腦的底部，參與激素調(diào)節(jié)。表現(xiàn)的癥狀取決于腫瘤的大小。需要監(jiān)測(cè)的癥狀包括月經(jīng)周期紊亂，女性乳房中有溢乳，這些癥狀會(huì)導(dǎo)致男性勃起問(wèn)題或性欲低下。如果類固醇激素過(guò)量，患者通常會(huì)出現(xiàn)體重增加、骨骼虛弱和高血壓等癥狀。如果患者或父母在童年時(shí)注意到，其他類型的激素可能會(huì)導(dǎo)致一些其他相關(guān)的情況或癥狀，如手大、頭大?；颊哌€會(huì)經(jīng)歷慢性頭痛和視力變化。

有不同的診斷模式，通常包括實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和成像的結(jié)合。這將由醫(yī)生根據(jù)具體情況確定。

所有腫瘤預(yù)后良好，生存率良好，超過(guò)80%。專家的及時(shí)參與醫(yī)療可以提高病人的致死致殘率。

提升醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的療效

垂體瘤是一種罕見的腫瘤，需要敏銳的關(guān)注和受益于專家在該領(lǐng)域的知識(shí)。改善療效需要跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)之間的勤勉關(guān)懷和溝通。對(duì)患者需要進(jìn)行徹底的檢查，包括多重內(nèi)分泌檢查、影像學(xué)檢查和手術(shù)干預(yù)，并可能進(jìn)行早期放射治療。

患者應(yīng)該有機(jī)會(huì)接觸并與專家繼續(xù)討論不同治療方案的風(fēng)險(xiǎn)和好處。應(yīng)該實(shí)施循證醫(yī)學(xué)，應(yīng)該給予病人由最有經(jīng)驗(yàn)的從業(yè)者進(jìn)行的適當(dāng)?shù)淖稍儭?/span>

一般來(lái)說(shuō)，跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)將包括一名初級(jí)保健醫(yī)生、一名內(nèi)分泌學(xué)家和一名神經(jīng)外科醫(yī)生，他們以前有垂體腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)，成功率很高。

需要認(rèn)識(shí)到有對(duì)罕見發(fā)生的的惡性垂體腫瘤的正在進(jìn)行的試驗(yàn)。