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近日，mRNA“三巨頭”之一的 BioNTech 和 Regeneron（再生元）宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作計(jì)劃，雙方將用 mRNA 癌癥疫苗 “BNT111 FixVac” 與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, 以下簡稱 ICIs）Libtayo(cemiplimab)聯(lián)合用藥，治療黑色素瘤。這是 BioNTech 繼與羅氏、賽諾菲展開 mRNA 免疫療法藥物聯(lián)用之后的又一動(dòng)作。 Moderna 和 CureVac 在近些年也展開了同樣的布局，除了新冠疫苗之外，為何 “巨頭” 都在試水 mRNA 癌癥疫苗與 ICIs 聯(lián)用？聯(lián)用的進(jìn)展及效果如何？ （來源：AP） “將 mRNA 癌癥疫苗和 PD-1 聯(lián)用是一種常規(guī)策略” 黑色素瘤是臨床上常見的高度惡性皮膚腫瘤，也是發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，易轉(zhuǎn)移，50% ～80% 的晚期黑色素瘤患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，8%～46% 的黑色素瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。其死亡率占皮膚惡性腫瘤第一位，發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期黑色素瘤中位生存時(shí)間僅為 8～9 個(gè)月，5 年生存率不足 5%，由此，黑色素瘤被稱為“癌中之王”。 九年前獲批的第一款檢查點(diǎn)抑制劑被認(rèn)為是對(duì)于黑色素瘤等癌癥的革命性療法，隨后多款 ICIs 產(chǎn)品已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、膀胱癌等多種腫瘤的臨床治療，在肺癌治療中更是取得突破性進(jìn)展。但由于腫瘤的異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，ICIs 單藥在非選擇患者中有效率偏低，這讓聯(lián)合療法成為目前探索的熱點(diǎn)，借助手術(shù)、化療、放療、靶向治療等治療手段與免疫治療產(chǎn)生的協(xié)同作用，可有效提高 ICIs 的作用效果。但響應(yīng)率低下、耐藥性等問題仍未得到顯見的解決。 倫敦皇家馬斯登醫(yī)院的腫瘤學(xué)家 James Larkin 曾說："黑色素瘤是對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑最敏感的一種癌癥。" 但沒人知道原因。一些患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)良好，但另一些患者則完全沒有反應(yīng)，原因尚不清楚。 圖 | 黑色素瘤（來源：Wikipedia） BioNTech 與再生元的合作，其策略就是將 ICIs 的聯(lián)合 “對(duì)象” 換成了 mRNA 疫苗。背后的邏輯是讓 mRNA 產(chǎn)生特定腫瘤表面 MHC 提呈短肽抗原（新抗原），提高體內(nèi)相應(yīng)的抗氧濃度，進(jìn)一步激發(fā)人體內(nèi)的免疫響應(yīng)。換句話說，就是借此方式讓患者體內(nèi)產(chǎn)生更多的 T 細(xì)胞，提高免疫療法的作用效率。 在癌癥治療過程中，免疫治療能夠增強(qiáng)或恢復(fù)體內(nèi)的 T 細(xì)胞功能。在大多數(shù)腫瘤病人體內(nèi)，存在某些特異性 T 細(xì)胞，它們能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面 MHC 提呈的短肽抗原。這種能夠誘發(fā)特異性 T 細(xì)胞從而清除癌細(xì)胞的短肽抗原，在正常組織中是不存在的，因而稱為腫瘤特異性抗原或新抗原(Neoantigens)。新抗原的產(chǎn)生大多數(shù)是由癌細(xì)胞 DNA 復(fù)制過程中的錯(cuò)誤造成的，也有部分是因?yàn)椴《?、射線和化學(xué)物質(zhì)等環(huán)境因素誘發(fā)導(dǎo)致的。 就在幾天前，BioNTech 在 Nature 公布了其 FixVac 癌癥疫苗計(jì)劃中 BNT111 的 I 期中期數(shù)據(jù)，題為“An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma”，該論文部分證實(shí)了 BNT111 作為一種單一療法、與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)先前接受過檢查點(diǎn)阻斷療法的晚期黑色素瘤患者具有抗腫瘤活性。BNT111 是 BioNTech 龐大開發(fā)管線中 5 種臨床階段 FixVac 候選產(chǎn)品中推進(jìn)最快的，這是一種針對(duì)黑色素瘤患者腫瘤中經(jīng)常表達(dá)的 4 種抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE）的 mRNA 癌癥免疫療法。 圖 | “An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma”論文截圖（來源：Nature） 在此次宣布的與再生元的合作中，雙方計(jì)劃針對(duì) PD-1 的響應(yīng)率、耐藥性即復(fù)發(fā)性高等問題，在晚期黑素瘤的二線治療方案中進(jìn)行隨機(jī) II 期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)在今年第三季度披露更多細(xì)節(jié)并在第四季度開始試驗(yàn)。 “一般的癌癥疫苗都需要和 PD-1 抑制劑等 ICIs 聯(lián)合使用，因?yàn)樗梢蕴峁┟庖呒せ畹哪[瘤微環(huán)境。目前，將 mRNA 癌癥疫苗和 ICIs 聯(lián)用是一種常規(guī)策略?！眹鴥?nèi) mRNA 研發(fā)公司深信生物創(chuàng)始人李林鮮告訴生輝。 癌癥疫苗大致可分為預(yù)防性和治療性疫苗。宮頸癌疫苗就是大家熟知的預(yù)防性疫苗，可以有效預(yù)防腫瘤的發(fā)生。治療性疫苗則是通過分析出腫瘤細(xì)胞的抗原，“教育”免疫系統(tǒng)將腫瘤細(xì)胞識(shí)別為需要消除的“侵略者”，從而特異性地消除癌細(xì)胞，且不傷害正常的細(xì)胞。BioNTech 研發(fā)的 mRNA 癌癥疫苗屬于個(gè)體化癌癥疫苗中的一種，個(gè)體化癌癥疫苗是指為單個(gè)病人量身定做的治療性疫苗。 “用疫苗治療癌癥”這一理念并非新鮮概念，早在 100 多年前，人們就意識(shí)到體細(xì)胞的基因突變會(huì)影響蛋白序列，蛋白序列的改變則會(huì)帶來新的抗原表位，進(jìn)而帶來新的免疫原性。2010 年 FDA 批準(zhǔn)了 Sipuleucel-T (Provence, Dendreon Corporation)作為治療前列腺癌的首個(gè)疫苗，但并未引起臨床上的廣泛關(guān)注。 近年來，隨著國際巨頭藥企的大量資金投入、下一代測序（NGS）等技術(shù)的普及、腫瘤突變堿基的精準(zhǔn)鑒別，以及腫瘤抗原的快速制備，為個(gè)體化癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)提供了良好的前提。在此基礎(chǔ)上，個(gè)體化癌癥疫苗在腫瘤治療中不斷涌現(xiàn)出來令人振奮的消息。2017 年 7 月，Nature 同時(shí)報(bào)道了兩組科學(xué)家釆用個(gè)體化癌癥疫苗治療黑色素瘤的成功經(jīng)驗(yàn)，其中就包括 BioNTech 公司的 CEO Ugur Sahin 教授主導(dǎo)的研究。這兩組臨床試驗(yàn)雖然樣本量小，無對(duì)照組，但是結(jié)果表明針對(duì)個(gè)體腫瘤抗原設(shè)計(jì)的多肽或 RNA 疫苗，均能誘發(fā)患者體內(nèi)特異的殺傷性淋巴細(xì)胞，為癌癥個(gè)體化精準(zhǔn)治療帶來了一種新的嘗試。 圖 | BioNTech 公司的 CEO Ugur Sahin 教授（來源：BioNTech） “ICIs+mRNA”，對(duì)于 ICIs 而言實(shí)屬常規(guī)操作，不過對(duì)于 BioNTech 而言卻意義重大，從國內(nèi)外 mRNA 公司積極布局與 ICIs 聯(lián)用就可見一斑。 國內(nèi)外 mRNA 公司紛紛布局 國外 mRNA 抗腫瘤療法進(jìn)展最快的是 Moderna 和 BioNTech，雙方勢(shì)均力敵，均有研究管線進(jìn)入臨床 II 期研究階段，CureVec 的 mRNA 抗腫瘤布局進(jìn)展較慢，最快的管線 CV9202 進(jìn)入臨床 I 期。 相比國際 mRNA 三巨頭，國內(nèi)進(jìn)度稍顯緩慢。 根據(jù)披露的管線，斯微生物進(jìn)展最快，基于 mRNA 的個(gè)性化腫瘤疫苗進(jìn)入臨床申報(bào)階段。斯微生物成立于 2016 年，由美國 MD Anderson 腫瘤中心的海歸博士團(tuán)隊(duì)建立，公司擁有 mRNA 合成平臺(tái) IVT-mRNA 以及 LPP 納米遞送平臺(tái)。 國內(nèi)另外一家 mRNA 腫瘤疫苗企業(yè)是美諾恒康，其 mRNA 腫瘤疫苗管線暫未披露，但是該公司表示 mRNA 疫苗在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已取得良好的抑瘤作用。美諾恒康成立于 2013 年，以外包服務(wù)起家，后入局腫瘤疫苗領(lǐng)域，著手研發(fā) mRNA 腫瘤疫苗。 （來源：生輝根據(jù)公開資料整理） “檢查點(diǎn)抑制劑和其他免疫腫瘤療法正在繼續(xù)革新我們治療癌癥的方式。” Sarah Cannon 研究所臨床運(yùn)營總裁兼首席醫(yī)學(xué)官 Howard A. Burris 這樣說道。 前文提到，BioNTech 與再生元的合作并非 BioNTech 的首次動(dòng)作。此前，BioNTech 分別與羅氏、賽諾菲達(dá)成在抗腫瘤領(lǐng)域的聯(lián)用方案。在 2016 年，BioNTech 與羅氏合作進(jìn)行 BNT122 與 pembrolizumab 聯(lián)合使用治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤 I 期試驗(yàn)，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床 II 期研究階段；2015 年還曾與賽諾菲牽手，包括開發(fā) mRNA 混合物免疫療法與 ICIs 聯(lián)用治療包括黑色素瘤在內(nèi)的實(shí)體瘤臨床研究。 CureVac 也有一番動(dòng)作。早在 2014 年，CureVac 與勃林格殷格翰達(dá)成全球合作，雙方共同開展了 mRNA 抗腫瘤疫苗 CV9202 與阿法替尼聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌效果的 I 期試驗(yàn)；2017 年，CureVac 獲得歐洲專利局對(duì)于其 “將 mRNA 疫苗與 PD-1 檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用” 的一項(xiàng)專利批準(zhǔn)認(rèn)證。對(duì)此，CureVac 首席公司官 Franz-Werner Haas 博士稱：“我們堅(jiān)信將基于 mRNA 的疫苗與 PD-1 檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用具有巨大潛力，可用于治療多種癌癥和傳染病。PD-1 抗體療法已成為多種癌癥適應(yīng)癥中的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，并且目前公認(rèn)聯(lián)合療法是開發(fā) mRNA 癌癥疫苗的最佳方法?！?/span> 2017 年，Moderna 與默克牽手，評(píng)估 mRNA-4157 與 Keytruda 聯(lián)用治療實(shí)體瘤的效果，mRNA-4157 在 Moderna 抗腫瘤療法中進(jìn)展最快。2019 年 ASCO 年會(huì)上雙方公布了 I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究顯示在 20 名接受聯(lián)合治療的患者中，6 名患者臨床癥狀得以緩解。 斯微生物在聯(lián)用策略上與 Moderna 的瘤內(nèi)免疫療法相似，其瘤內(nèi) mRNA 藥物主要是通過 mRNA 技術(shù)編碼免疫激活分子，結(jié)合 ICIs，激活腫瘤免疫微環(huán)境，對(duì) “冷” 腫瘤發(fā)揮治療作用。 將 mRNA 疫苗與 ICIs 聯(lián)用抗腫瘤已經(jīng)屢見不鮮，那么聯(lián)用效果究竟如何？ 在 2020 年 6 月召開的 AACR 虛擬年會(huì)上，研究人員指出，根據(jù)早期臨床數(shù)據(jù)，個(gè)性化的癌癥疫苗與免疫治療藥物聯(lián)用，會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生的特異性反應(yīng)。在一項(xiàng)由英國癌癥研究院和皇家馬斯登 NHS 信托基金會(huì)主導(dǎo)的研究中，研究人員測試了腫瘤 mRNA 疫苗 RO7198457 與 atezolizumab 聯(lián)用的情況，受試人員包括超過 140 名患者。從大會(huì)公布的數(shù)據(jù)可以看出，通過聯(lián)合使用個(gè)性化抗腫瘤疫苗與 ICIs，絕大多數(shù)患者中都產(chǎn)生了腫瘤特異免疫反應(yīng)，患者總體耐受性比較好。雖然總體臨床反應(yīng)率比較低, 但這可能是因?yàn)樵谘芯恐?，許多接受治療的患者患有晚期疾病，并且之前接受過很多治療。 生輝聯(lián)系了法國艾克斯 - 馬賽大學(xué)（Aix-Marseille Université）的癌癥藥物動(dòng)力學(xué)教授 Joseph Ciccolini，他表示：“從藥代動(dòng)力學(xué)角度看，其他療法與 ICIs 聯(lián)合用藥的瓶頸在于劑量和前后順序方面缺乏理論基礎(chǔ)。聯(lián)合療法應(yīng)該建立在大量的計(jì)算機(jī)建模的基礎(chǔ)上來確定最佳的聯(lián)合用藥模式，但大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室都很匆忙并且根據(jù)經(jīng)驗(yàn)主義的方式來做”。 北卡羅來納大學(xué)教堂山分校埃什爾曼藥學(xué)院的特聘教授 Leaf Huang?則告訴生輝：“暫時(shí)無法做出響應(yīng)率差異的判斷，對(duì)于此事將不予置評(píng)”。 聯(lián)用策略雖然屬于“常規(guī)操作”，背后的機(jī)理也不盡相同，但相比于現(xiàn)階段常用的放化療、溶瘤病毒與 ICIs 聯(lián)用等策略，mRNA 癌癥疫苗的加入再次壯大了“聯(lián)用家族”。未來，隨著更多臨床試驗(yàn)結(jié)果被披露，我們或許更能評(píng)估 mRNA 癌癥疫苗和 ICIs 聯(lián)用的效果。 參考： https://www./node/1734810 https://www./article/regeneron-partners-with-biontech-on-immunotherapy-combo-for-melanoma/?keywords=biontech https://investors./news-releases/news-release-details/biontech-announces-strategic-collaboration-regeneron-advance https://www./research/report/what-are-neoantigen-vaccines-personalized-cancer-treatment/ -End- |
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