《Frontiers in Oncology》 雜志2020年6月26日在線發(fā)表意大利、德國、法國、荷蘭、奧地利、瑞士等國Enrico Franceschi, Didier Frappaz,  Roberta Rudà,等十二位學(xué)者聯(lián)合撰寫的綜述《成人罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤概述。Rare Primary Central Nervous System Tumors in Adults: An Overview》（doi: 10.3389/fonc.2020.00996）。

脊髓腫瘤

脊髓原發(fā)腫瘤是不常見的腫瘤，占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤的2%-4%。惡性和非惡性腫瘤的總發(fā)病率為0.97 / 10萬，只有30%的脊髓腫瘤是惡性的。這些腫瘤可分為硬膜外和硬膜內(nèi)病變。硬膜外腫瘤約占脊髓腫瘤的60%，在大多數(shù)病例中主要是原發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤;特別是肺癌、乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤。此外，骨肉瘤、軟骨肉瘤或多發(fā)性骨髓瘤可從脊柱中發(fā)生。

硬膜內(nèi)腫瘤可發(fā)源于脊髓實質(zhì)(髓內(nèi)病變)或發(fā)源于脊髓外的硬膜囊(髓外病變)。脊柱腫瘤的相關(guān)癥狀取決于腫瘤的位置和大小，引起背部疼痛、麻木、體溫感覺障礙、神經(jīng)根病和其他感覺運動障礙。磁共振成像是評估這些病變的金標(biāo)準(zhǔn)，而CT掃描可用于脊柱的骨成像以及當(dāng)原發(fā)病變浸潤椎體時。

硬膜內(nèi)的,髓外腫瘤

髓外腫瘤占成人硬膜內(nèi)腫瘤的70%以上。最常見的髓外脊柱腫瘤包括腦膜瘤(之前討論過)、神經(jīng)鞘膜瘤(神經(jīng)鞘瘤和神經(jīng)纖維瘤)。

神經(jīng)鞘膜瘤（Nerve-Sheath Tumors）

神經(jīng)鞘膜腫瘤占原始脊髓腫瘤的27%。幾乎全部為非惡性腫瘤(98%)，男女比率為1.11。

神經(jīng)鞘瘤是一種生長緩慢的病變，在大多數(shù)情況下起源于背部的神經(jīng)根。平均發(fā)病年齡40-60歲，幾乎沒有惡性病變。通常，神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn)為單個腫瘤，多發(fā)性脊髓神經(jīng)鞘瘤常出現(xiàn)在神經(jīng)纖維瘤病2型(NF2)患者中。在有癥狀的或腫瘤生長的情況下，建議進(jìn)行手術(shù)，在大多數(shù)情況下，可以達(dá)到大體全切除（GTR）。放射治療只有在絕對必要時才應(yīng)謹(jǐn)慎使用，特別是在遺傳性疾病；事實上，在這些患者中使用放射治療可能會增加放射野中惡性腫瘤的風(fēng)險。貝伐單抗，一種抗血管生成藥物，也可能對脊髓病變有益，因為它在神經(jīng)纖維瘤病2型相關(guān)前庭神經(jīng)鞘瘤中具有良好的活性；此外，拉帕替尼（lapatinib）和尼洛替尼（nilotinib）聯(lián)合放療在NF2相關(guān)的外周神經(jīng)鞘瘤的臨床前模型中顯示有一些益處。

神經(jīng)纖維瘤具有與神經(jīng)鞘瘤相似的特征，組織學(xué)上分為普通型或叢狀。多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤可合并神經(jīng)纖維瘤病I型(NF-1)，少數(shù)患者可發(fā)展為惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤(MPNST)，臨床結(jié)果不佳；NF1患者一生中發(fā)生MPNST的累積風(fēng)險約為8-13%。MPNST治療的基礎(chǔ)仍然是手術(shù)切除，但通常由于對鄰近結(jié)構(gòu)的預(yù)期損傷而不可能實現(xiàn)。然而，手術(shù)的重要作用在最近的法國肉瘤組分析353例MPNST患者的經(jīng)驗中得到證實。盡管在這項回顧性研究中，腫瘤位于軀干的病例僅占全部病例的37%，但作者表明，根治性手術(shù)在延長無病生存期(DFS)和總體生存期(OS)方面具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。對于大的、高級別的MPNST可以采用放射治療，但是對于MPNST的化療使用沒有共識。最近，一項評價口服選擇性MEK1和MEK2抑制劑司美替尼（selumetinib）對叢狀神經(jīng)纖維瘤的活性的前瞻性試驗顯示，部分反應(yīng)為71%，疾病控制率為100%。

硬膜內(nèi)的,髓內(nèi)腫瘤

在成人患者中，最常見的髓內(nèi)腫瘤是膠質(zhì)瘤。據(jù)報道，脊髓膠質(zhì)瘤的發(fā)病率為0.12 / 10萬。在膠質(zhì)瘤中，星形細(xì)胞瘤和室管膜瘤(如前所述)占脊髓膠質(zhì)瘤的60% - 80%，并且在過去的30年中發(fā)病率一直在上升。

彌散性膠質(zhì)瘤

在成人脊髓髓內(nèi)腫瘤中，星形細(xì)胞瘤占30% - 40%。平均發(fā)病年齡為三十歲，主要發(fā)生在頸髓區(qū)域。約90%的髓內(nèi)星形細(xì)胞瘤為低級別，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤很少發(fā)生(約占所有星形細(xì)胞瘤的1%)。大體全切除術(shù)（GTR）是治療毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，因為這些腫瘤的邊界很清楚。彌漫性和高級別星形細(xì)胞瘤呈浸潤型，大體全切除術(shù)（GTR）很少可完成。在一項系統(tǒng)綜述中，Hamilton等人指出大體全切除術(shù)（GTR）可以改善低級別和高級別惡性膠質(zhì)瘤的總體生存率（OS），而輔助放療僅可改善高級別惡性病變的總體生存率（OS）。放療后復(fù)發(fā)可采用化療。在一項回顧性研究中，替莫唑胺對手術(shù)和放療后復(fù)發(fā)的低級別脊髓星形細(xì)胞瘤顯示了有意思的活力:疾病控制率為73%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為14.5個月。在另一項回顧性研究中，報告的貝伐珠單抗對83%的復(fù)發(fā)高級別星形細(xì)胞瘤患者有部分緩解，中位總體生存期（OS）為22.8個月。值得注意的是，脊髓高級別星形細(xì)胞瘤可以采用靶向治療;事實上，BRAF改變狀態(tài)被證實存在于大約80%的低級別脊髓星形細(xì)胞瘤中，這些病例可以考慮使用BRAF-MEK抑制劑進(jìn)行治療。此外，H3F3A K27M突變可能是組蛋白去乙酰化酶或去甲基化酶抑制劑的潛在靶點，在所有高級別膠質(zhì)瘤病例中都有報道。

罕見的垂體腫瘤

WHO垂體腫瘤分類第4版對非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類作了重要的改變。非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較垂體腺瘤少見，但與其他鞍區(qū)腫塊(特別是發(fā)生于垂體后葉的腫瘤)鑒別診斷是很重要的。

垂體后葉的腫瘤

垂體后葉的腫瘤包括垂體細(xì)胞瘤、梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤、罕見的鞍區(qū)室管膜瘤和神經(jīng)垂體的顆粒細(xì)胞瘤。根據(jù)德國垂體瘤登記（German Pituitary Tumor Register），垂體細(xì)胞瘤（pituicytomas）占所有鞍區(qū)腫瘤的0.1%。這些腫瘤由于其相似的影像學(xué)和臨床特征，會被診斷為無功能垂體腺瘤。

這些腫瘤的臨床表現(xiàn)主要與腫瘤大小和與壓迫有關(guān)的癥狀有關(guān)。因此，由這些腫瘤引起的癥狀包括:頭痛、視力下降、高泌乳素血癥、疲勞和閉經(jīng)。這些腫瘤具有特殊的組織學(xué)特征。然而，顆粒細(xì)胞瘤和梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤的甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1 (TTF-1)表達(dá)相同。免疫組化檢測到TTF-1在神經(jīng)垂體、垂體柄和垂體細(xì)胞的特定膠質(zhì)細(xì)胞中也有表達(dá)。此外，腫瘤的結(jié)構(gòu)和形態(tài)與正常垂體相似，提示垂體-譜系共享。所有這些數(shù)據(jù)表明，非神經(jīng)內(nèi)分泌垂體腫瘤可能起源于垂體細(xì)胞的特定變異。因此，顆粒細(xì)胞腫瘤可能源于顆粒變異，垂體細(xì)胞瘤源于輕的/主要的變異（the light/major variant ），梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤源于嗜酸細(xì)胞變異。

神經(jīng)元和副神經(jīng)節(jié)腫瘤

神經(jīng)細(xì)胞瘤和神經(jīng)上皮瘤很少發(fā)生在垂體，包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(gangliocytomas)、神經(jīng)細(xì)胞瘤(neurocytomas)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastomas和副神經(jīng)節(jié)瘤（paragangliomas）。這些腫瘤實體與發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的腫瘤沒有什么不同。在此簡單地，描述神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和鞍區(qū)神經(jīng)細(xì)胞瘤。

神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤（Gangliocytoma）是一種分化良好的腫瘤，與緩慢生長有關(guān)。這些腫瘤的顯微特征與正常的下丘腦神經(jīng)元相似。當(dāng)能夠檢測到神經(jīng)膠質(zhì)成分時，這些腫瘤被稱為“神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤(gangliogliomas)”。這些腫瘤通常與腺垂體病理有關(guān)，如:肢端肥大癥伴生長激素釋放激素(GHRH)產(chǎn)生受損、庫欣病、性早熟和高泌乳素血癥。

鏡下可見大小不同、形態(tài)各異的成熟神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。細(xì)胞可分為雙核的（binucleated）或多核的細(xì)胞（multinucleated），細(xì)胞質(zhì)中含有大量Nissl物質(zhì)。染色的模式包括:突觸素、NeuN、MAP2、S100和突出軸突和樹突的神經(jīng)纖維細(xì)絲。GFAP可以識別膠質(zhì)細(xì)胞成分。值得注意的是，Ki-67/MIB-1通常像有絲分裂率一樣很低。

神經(jīng)細(xì)胞瘤（Neurocytoma）是一種由小神經(jīng)元組成的腫瘤。一般來說，這是一個低級別的腫瘤，很少有核分裂，Ki-67增殖指數(shù)低于2%。然而，不典型神經(jīng)細(xì)胞瘤表現(xiàn)出更高的有絲分裂率(每10個高倍視野下有3個或更多個的有絲分裂)、Ki-67表達(dá)(>3%)、壞死和微血管增生。這些腫瘤的預(yù)后較差。顯微鏡下，這些腫瘤的特征是核從圓形到橢圓形，有多個核仁和細(xì)小顆粒狀的染色質(zhì)。細(xì)胞呈圓形，小而中等大小，分布于血管纖維性神經(jīng)網(wǎng)內(nèi)（within a vascular fibrillary neuropil），呈單調(diào)的片狀、巢狀或玫瑰花狀（monotonous sheets and nests or rosette-like pattern ）。細(xì)胞質(zhì)呈弱嗜酸性。神經(jīng)網(wǎng)內(nèi)偶有嗜酸性透明小珠，類似垂體后葉的Herring小體。免疫組化模式顯示，NeuN和TTF1陽性的細(xì)胞核和突觸素，嗜鉻顆粒-α和細(xì)胞質(zhì)中的神經(jīng)細(xì)絲。偶見S100蛋白、鈣結(jié)合蛋白（calretinin）和CD99。與肢端肥大癥和SIAD相關(guān)的腫瘤也可以表達(dá)。可與腺垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Adenohypophyseal neuroendocrine tumors）、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤（olfactory neuroblastoma）和副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma,）作鑒別診斷。

顱咽管瘤

一些囊腫樣病變可累及腦垂體，包括腫瘤和發(fā)育性病變(1,118)。臨床上，他們可能會表現(xiàn)出腫塊撞擊視覺通路和/或下丘腦的癥狀和體征。這些囊性病變和腫瘤包括顱咽管瘤、拉斯克裂囊腫、表皮樣囊腫、皮樣囊腫和蛛網(wǎng)膜囊腫(118)。2016年世衛(wèi)組織分類(1,118)確定了兩種類型的顱咽管瘤，即金剛瘤和乳頭狀顱咽管瘤。已有研究表明，存在兩種不同亞型的腫瘤。這一假設(shè)是在顱咽管瘤不同的基因突變途徑被證實后提出的。在亞當(dāng)瘤性顱咽管瘤中表現(xiàn)為CTNNB1基因突變(編碼串級蛋白)。該突變導(dǎo)致核內(nèi)的異常積累的串聯(lián)蛋白，一個免疫組化可靠的工具，以確認(rèn)診斷。另一方面，BRAF基因突變(BRAF V600E)是乳頭狀顱咽管瘤的主要致瘤改變;同樣，該突變可以通過BRAFV600E免疫組化檢測。最近的幾個病例報告顯示，BRAF-抑制劑單獨或與MEK抑制劑相關(guān)的腫瘤反應(yīng)顯著。

生殖細(xì)胞腫瘤

鞍區(qū)/鞍上區(qū)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中生殖細(xì)胞腫瘤的第二常見部位，包括下丘腦、第三腦室周區(qū)、垂體柄和垂體(118)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生殖細(xì)胞腫瘤在組織學(xué)上與性腺和性腺外的生殖細(xì)胞腫瘤相同，病理上可分為兩種主要模式:生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤。生殖細(xì)胞瘤是目前為止最常見的涉及這一區(qū)域。鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤的鑒別診斷包括炎性病變和血淋巴樣腫瘤。

骨頭、軟組織和周圍神經(jīng)的腫瘤

最后，鞍區(qū)可能出現(xiàn)骨、軟組織和周圍神經(jīng)腫瘤，包括脊索瘤、軟骨肉瘤、腦膜瘤、孤立性纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤和其他罕見的周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤。在此簡單地描述顱底脊索瘤。

顱底脊索瘤

脊索瘤是一種惡性骨腫瘤，起源于脊索的異位殘留。這是一種罕見的腫瘤，據(jù)估計發(fā)病率為0.08 / 10萬。除罕見的起源于脊索外的腫瘤外，大多數(shù)腫瘤發(fā)生在骶尾部(50%)、蝶枕部(35%)和椎骨。這些腫瘤在男性中更為常見，發(fā)病率在五、六歲達(dá)到高峰。脊索瘤在40歲以下的成年人中很少見，在兒童和青少年中很少見(<5%)。根據(jù)WHO對軟組織和骨脊索瘤的分類，脊索瘤可分為三種亞型:(i)常規(guī)型、(ii)軟骨型和(iii)去分化型。

每一種亞型的形態(tài)都不同。常規(guī)型的特征是可見黏液樣基質(zhì)（myxoid matrix）中的“空泡細(xì)胞（physaliphorous cells）”，而去分化型可檢出不規(guī)則和高度未分化肉瘤細(xì)胞的雙相腫瘤。軟骨樣型中可檢測到類似透明軟骨（the hyaline cartilage）的基質(zhì)。“低分化脊索瘤”是一種實體特征為SMARCB1(即SMARCB1)的缺失。（即，INI1)表達(dá)起源于顱底和頸椎。這種亞型已經(jīng)在兒科患者中被描述，并且與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。脊索瘤與軟骨肉瘤的分化可能通過免疫組織化學(xué)中廣譜角蛋白的表達(dá)以及脊索瘤中T蛋白的表達(dá)而實現(xiàn)。此外，脊索瘤表達(dá)細(xì)胞角蛋白、EMA、s1000，并表現(xiàn)出有助于診斷的物質(zhì)成分。

關(guān)于預(yù)后，與經(jīng)典亞型相比，去分化脊索瘤表現(xiàn)出更差的無進(jìn)展生存率（PFS）和總體生存率（OS）。事實上，在去分化脊索瘤中，3年的無進(jìn)展生存率（PFS）為40%，在典型亞型中為85.6%，在軟骨樣脊索瘤中為100%。同樣，在去分化脊索瘤中3年的總體生存率（OS）為60%，在軟骨樣脊索瘤中為89.4%，在典型亞型中為100%。

顱底脊索瘤的治療是困難的，因為這些腫瘤接近腦干和主要動脈?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)似乎支持根治性手術(shù)后再放射治療(特別是在切除不完全的情況下)是最好的治療方法。關(guān)于脊索瘤的全身性治療的有效性，目前尚無確切的資料。激酶抑制劑在試點和II期研究中僅顯示出適度的效果，因此大家一致認(rèn)為化療對這些腫瘤無效。

一些試驗正在評估一種名為Tazemetostat的EZH2抑制劑對伴有SMARCB1缺失的低分化脊索瘤患者的臨床療效(NCI# NCT02601950和NCT02601937)。然而，由于入組的患者數(shù)量少，可用的隨訪時間短，初步結(jié)果和療效報告有限。

 結(jié)語

罕見的成人原發(fā)性腦瘤形成一個非常大的異質(zhì)實體組。在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面取得了重大進(jìn)展，這要歸功于2016年WHO標(biāo)準(zhǔn)和對“C-IMPACT-NOW”聯(lián)盟的非正式但得到廣泛承認(rèn)的修訂。大多數(shù)罕見的成人原發(fā)性腦瘤由于缺乏治療標(biāo)準(zhǔn)。因此，進(jìn)行強有力的臨床試驗是非常具有挑戰(zhàn)性的。加入EURACAN  Domain 10和其他神經(jīng)腫瘤學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)無疑將一方面支持患者的常規(guī)醫(yī)療管理，另一方面支持改善這些患者預(yù)后的基礎(chǔ)和臨床研究。