什么是周例會(huì)？

每周我們會(huì)精選一個(gè)病例，一周一會(huì)，
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上周《始基子宮合并陰道子宮內(nèi)膜異位囊腫 1 例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 》已經(jīng)在原貼公布專家診治意見，歡迎各位老師點(diǎn)擊App【醫(yī)聲】—【每周例會(huì)】學(xué)習(xí)與討論，感謝老師們?cè)谠u(píng)論下方進(jìn)行的精彩病例分析，給大家提供更多的臨床參考依據(jù)。病例來源多渠道，如有不妥之處，歡迎老師批評(píng)指正。

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抗磷脂綜合征( antiphospholipid syndrome， APS) 是一種自身免疫性疾病，以動(dòng)靜脈血栓形成、病理妊娠等癥狀為主要表 現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查患者血清中存在抗磷脂抗體( aPLs) ，包括狼瘡 抗凝物( LA) 、抗心磷脂抗體( ACA) 和抗 β2 糖蛋白 － 1 抗體 ( β2-GP1) 。產(chǎn)科抗磷脂綜合征( obstetric APS， OAPS) 是指 以病理妊娠為主要表現(xiàn)的 APS，包括復(fù)發(fā)性流產(chǎn)( ＲSA) 和 10 周以上不明原因的死胎等。研究報(bào)道 ＲSA 患者中完全符合 經(jīng)典 OAPS 診斷標(biāo)準(zhǔn)僅為10% ～15%，尚未達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)的患者 仍會(huì)發(fā)生不良妊娠結(jié)局。因此，學(xué)者 Deepa 提出了非標(biāo)準(zhǔn) 化 OAPS( non-criteria OAPS， NOAPS) 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文通過 對(duì)我院 5 例妊娠晚期發(fā)生死胎的 OAPS 病例進(jìn)行分析，探討 OAPS 患者不良妊娠結(jié)局的診斷及處理。

1 臨床資料

1. 1 一般資料 5 例 OAPS 病例年齡 27 ～ 33 歲，均否認(rèn)有既 往風(fēng)濕免疫疾病、高血壓等其他疾病史。一般情況見表1。

1. 2 免疫相關(guān)檢查 5 例病例中有 4 例我院建卡，孕中期均 已篩查 aPLs( LA、 ACA 和 β2-GP1) 、細(xì)胞免疫( CD3、 CD4、 CD8、 CD4/CD8) 、體液免疫指標(biāo)［免疫球蛋白 IgG/IgM/IgA、補(bǔ)體 C3/C4、類風(fēng)濕因子( ＲF) 、抗核抗體( ANA) 、抗雙鏈 DNA 抗體 ( DNA) 、抗 ＲNP 抗體( ＲNP) 、抗 SM 抗體( SM) 、抗 SSA 抗體 ( 60KD/52KD) 、抗 SSB 抗體( SSB) 、抗 SCL70 抗體( SCL70) 、 抗 Jo1 抗體( Jo1) 、抗 Ｒib 抗體( Ｒib-P) 。本次入院后 5 例均 完善 aPLs、細(xì)胞免疫、體液免疫指標(biāo)檢查，結(jié)果見表2。

1. 3 診斷、處理及預(yù)后隨訪 5 例患者入院后結(jié)合既往病史、 本次妊娠晚期死胎及復(fù)查 aPLs 陽性，根據(jù)2006 年 APS 悉尼國 際標(biāo)準(zhǔn)與 2015 年學(xué)者 Deepa 提出的 NOAPS 的診斷標(biāo) 準(zhǔn)，考慮例1、 2、 5 診斷為 OAPS;例3、 4 診斷為 NOAPS。例1 和例 2 患者在孕期發(fā)現(xiàn) aPLs 陽性，立即開始給予治療。例 1 患者在停經(jīng) 13 +1 周查 ACA 48. 33 ＲU/ml; 停經(jīng) 22 +3 周查 ACAIgM 31. 69 ＲU/ml，予阿司匹林 75 mg/d 口服; 停經(jīng) 35 周 停用阿司匹林，改為克賽( 依諾肝素鈉) 4000 U/d 皮下注射;停 經(jīng)38 +1周突然胎死宮內(nèi)。例2 患者停經(jīng)13 +4周外院查抗核抗體 1 ∶ 100，診斷為未分化結(jié)締組織病，予羥氯喹( HCQ) 400 mg/d、強(qiáng)的松 15 mg/d、阿司匹林 100 mg/d 口服，速碧林 ( 低分子肝素鈣注射液) 3075 U/d 皮下注射; 停經(jīng) 30 +5周因超 聲檢查提示“FGＲ、胎兒臍血流異?！笔杖朐杭訌?qiáng)監(jiān)護(hù)，繼續(xù)速 碧林、強(qiáng)的松、 HCQ 治療;停經(jīng)31 +5周住院期間突然胎死宮內(nèi)。例3 和例5 孕期產(chǎn)檢均未見異常，例 4 未產(chǎn)檢，孕晚期突然發(fā) 生胎死宮內(nèi)。5 例均予利凡諾( 乳酸依沙吖啶) 引產(chǎn)，產(chǎn)后建議 患者至風(fēng)濕免疫科就診。見表3。

OAPS 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1999 年首次制定了 APS 初步分類標(biāo)準(zhǔn); 2006 年悉尼國際 APS 修訂會(huì)議更新了標(biāo)準(zhǔn); 為盡早識(shí)別、診 斷和治療 OAPS 患者， Deepa 等學(xué)者在 2015 年提出了 NOAPS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。NOAPS 臨床標(biāo)準(zhǔn)是將連續(xù)3 次不明原因流產(chǎn)調(diào)整 為連續(xù)2 次不明原因流產(chǎn)或 3 次不連續(xù)的不明原因流產(chǎn); 同時(shí) 新增加了胎盤早剝、晚期子癇前期、 2 次及以上的體外輔助生殖 失敗以及34 周后晚期早產(chǎn)的臨床表現(xiàn)。NOAPS 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)不 強(qiáng)調(diào) aPLs 檢查兩次陽性的間隔時(shí)間為12 周。此標(biāo)準(zhǔn)與2006 年 APS 悉尼國際標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合，更有利于 OAPS 患者的及時(shí)診治。例 5 既往有連續(xù)2 次不明原因自然流產(chǎn)史，孕期產(chǎn)檢未警惕OAPS 可 能，未篩查 aPLs。例4 既往有不明原因?qū)m內(nèi)死胎史，本次妊娠未 進(jìn)行產(chǎn)前咨詢，孕期未規(guī)范產(chǎn)檢，妊娠晚期并發(fā)重度子癇前期、 FGＲ。因此，產(chǎn)科醫(yī)生建卡時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問患者不良孕產(chǎn)史，注意及時(shí)篩查 aPLs 及其他免疫指標(biāo)，警惕 OAPS，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)、及時(shí)治 療、適時(shí)終止妊娠，避免妊娠晚期死胎的發(fā)生。病例1 妊娠早期 ACA 陽性，但不滿足 2006 年 APS 悉尼標(biāo) “aPLs 兩次陽性間隔12 周”的標(biāo)準(zhǔn)，未處理;12 周后復(fù)查 ACA 陽性，開始予阿司匹林治療; 最終發(fā)生妊娠晚期胎死宮內(nèi)，是否 與未及時(shí)診斷 OAPS 積極治療有關(guān)值得進(jìn)一步研究。OAPS 導(dǎo) 致不良妊娠結(jié)局的發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)研究者認(rèn)為胎盤微 血栓形成是主要因素。本研究所納入的患者的胎盤病理檢查多 提示胎盤、臍帶有不同程度的血栓形成。胎兒死亡可能與胎盤 微血栓或臍帶血栓形成所造成胎兒宮內(nèi)急性缺氧有關(guān)。

OAPS 治療 針對(duì)胎盤血栓形成的病理機(jī)制，目前研究認(rèn) 為 OAPS 的基礎(chǔ)治療方案為抗凝治療。Merashli 等,提出了 OAPS 抗凝治療方案: ①妊娠10 周以內(nèi)的 ＲSA 患者可采用 LDA 聯(lián)合預(yù)防劑量的普通肝素或 LMWH 進(jìn)行治療; 部分患者可單獨(dú)應(yīng)用 LDA 治療。②大于10 周的病理妊娠患者可采用 LDA 聯(lián)合 預(yù)防劑量的普通肝素或 LMWH 治療。③有血栓史的 OAPS 患者 可采用 LDA 聯(lián)合治療劑量的普通肝素或 LMWH 治療。但目前 研究表明抗凝治療方案僅對(duì) 70% OAPS 有效，本研究中兩例患 者雖及時(shí)給予阿司匹林治療，最終仍發(fā)生了 FGＲ 和死胎的不良 結(jié)局，考慮診斷為難治性O(shè)APS。近期研究表明免疫抑制治療 是對(duì)抗凝治療的重要補(bǔ)充，妊娠早期在 LDA 聯(lián)合肝素的基礎(chǔ)上 聯(lián)合使用小劑量強(qiáng)的松，難治性 OAPS 患者活產(chǎn)率高達(dá)61%。其他研究認(rèn)為 HCQ、維生素 D( VitD) 具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作 用 。在妊娠期篩查血25-OH VitD 水平，并及時(shí)補(bǔ)充 VitD 可 能是治療 OAPS 的一種輔助治療方案。本次報(bào)道的 4 例患者在 產(chǎn)后至風(fēng)濕免疫科就診均予 LDA、強(qiáng)的松、 HCQ 等聯(lián)合治療。

OAPS 妊娠管理 本次報(bào)道中的2 例病例既往有妊娠晚期 不明原因死胎史， 1 例有連續(xù) 2 次不明原因流產(chǎn)史，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng) 警惕 OAPS，向該類患者及家屬強(qiáng)調(diào)規(guī)范產(chǎn)檢的重要性，在妊娠 前均應(yīng)進(jìn)行充分評(píng)估與咨詢，及時(shí)治療。孕前檢查時(shí)詳細(xì)詢問 病史，包括 OAPS 患病時(shí)間、用藥情況及病情控制情況，注重識(shí) 別 OAPS 患者有無高危因素如高齡、血栓形成史、既往不良妊娠 史，注意是否合并其他自身免疫性疾病等因素。重視篩查 APS 患者或既往有不良妊娠史患者的風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查，包括體液 免疫、細(xì)胞免疫、 aPLs 指標(biāo)，綜合分析病史和 aPLs 的類型和滴 度，盡早識(shí)別 OAPS 患者，注重鑒別經(jīng)典的 APS、 NOAPS 及其他 類型的自身免疫性疾病。充分告知患者及家屬本次妊娠期及產(chǎn) 后可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，包括妊娠早期流產(chǎn)，妊娠中晚期發(fā)生 FGＲ、 早產(chǎn)，妊娠晚期可能發(fā)生不可預(yù)測(cè)的胎兒窘迫、死胎等不良妊娠 結(jié)局;產(chǎn)后可能發(fā)生動(dòng)靜脈及微小血管血栓形成、甚至肺栓塞等 風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)給予規(guī)范的治療; 對(duì)于血壓控制不佳，近三個(gè)月內(nèi)有 血栓史，尤其是動(dòng)脈血栓史的 APS 患者，建議推遲妊娠 。對(duì)于合并肺動(dòng)脈高壓的 APS 患者，不建議妊娠。本次報(bào)道的2 例患者在妊娠期發(fā)現(xiàn) aPLs 陽性，接受了抗凝 治療，但妊娠晚期仍發(fā)生 FGＲ、妊娠晚期死胎等不良結(jié)局，可見 OAPS 對(duì)胎兒危害極大，同時(shí)也表明 OAPS 患者的妊娠需要由產(chǎn) 科、風(fēng)濕免疫科、血液科及新生兒科、血管外科專家等組成的多 學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同進(jìn)行真正良好的規(guī)范的管理，加強(qiáng)對(duì)母胎的監(jiān)測(cè)， 定期評(píng)估病情，采取規(guī)范的治療方案。妊娠早期注意預(yù)防自然 流產(chǎn);妊娠中晚期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓、尿蛋白、肝功能、有無牙齦 及皮膚黏膜出血傾向、有無血栓形成、 aPLs 陽性的類型及滴度、 VitD 水平、凝血功能，及時(shí)調(diào)整用藥方案。同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒宮 內(nèi)情況。對(duì)于 OAPS 孕婦、 NOAPS 孕婦、 aPLs 陽性孕婦終止妊娠的時(shí) 機(jī)及方式至今尚無統(tǒng)一定論，有待進(jìn)一步探究。若妊娠晚期出 現(xiàn)胎盤功能不良的表現(xiàn)，可考慮積極終止妊娠。OAPS 患者產(chǎn)后 血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)接受規(guī)范抗凝治療，避免產(chǎn)褥期血 栓形成，甚至肺栓塞的發(fā)生。同時(shí)對(duì)于本次妊娠發(fā)生不良妊娠結(jié)局的 OAPS 患者應(yīng)至風(fēng)濕免疫科接受 OAPS 的規(guī)范管理、正規(guī) 治療;建議病情穩(wěn)定后再妊娠，同時(shí)告知其再次妊娠仍可能發(fā)生 不良妊娠結(jié)局。產(chǎn)科醫(yī)生及風(fēng)濕免疫科醫(yī)生應(yīng)重視該類孕婦的孕前、孕期及產(chǎn)后的管理，及時(shí)采取治療措施，減少 OAPS 所致 不良妊娠結(jié)局及產(chǎn)褥期血栓形成及肺栓塞的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)略。

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來源：
徐金鳳，陳代娟，田 園，彭 冰等，產(chǎn)科抗磷脂綜合征致妊娠晚期死胎5 例報(bào)道[J],實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2019,35（10）：794-797.

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