隨著國內(nèi)生活的日漸西化，大家是否發(fā)現(xiàn)周圍患心腦血管疾病的人越來越多？！對全球而言，心腦血管疾病早已成為人類的‘第一殺手’，其中動脈粥樣硬化(AS)就是致病的最大罪魁禍首。

早在20世紀初，科學(xué)家就認識到血脂異常尤其低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，即所謂的“壞膽固醇”）升高是導(dǎo)致AS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，并提出‘沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化’的觀點。早期的流行病研究也證實，使用樹脂、煙酸和貝特類降脂藥物，在降低膽固醇的同時，能夠有效降低心血管事件。1984年，美國NIH發(fā)布了《降低膽固醇預(yù)防心臟病共識》，正式確認‘控制膽固醇能夠預(yù)防心臟病’理論。然而，在與血脂的對抗中，人類并非一帆風順。早期的降脂藥物如消膽胺、煙酸、吉非貝齊等，療效并不令人滿意，不能有效控制膽固醇水平，而且出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)、肝臟毒性等風險很高。因此，臨床上一直期待研制新型降脂藥物，即能能有效的控制膽固醇水平，還能顯著改善患者預(yù)后。

01 他汀類藥物出現(xiàn)

1976年，日本學(xué)者Akira Endo首先從桔青霉菌中提取出Compaltin，意外發(fā)現(xiàn)其可以與HMG-CoA還原酶特異性結(jié)合，從而抑制膽固醇的合成，這個被命名為美伐他汀的藥物，短期服用即可使膽固醇水平平均降低27%（優(yōu)于以往任何藥物的降脂效果）。盡管該藥最終因為一些嚴重不良反應(yīng)而未上市，但由它卻開啟了他汀降脂的新時代。

第一個他汀類藥物——洛伐他汀在1987年上市，其強效的降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用取代了以往效能低、副作用多的降脂藥物。其后陸續(xù)更多的他汀類藥物如辛伐他?。?988年）、普伐他?。?989年）、氟伐他?。?994年）、阿托伐他?。?997年）、瑞舒伐他?。?003年）、匹伐他汀鈣（2003年）等分別上市，也使我們在血脂控制上有了更多、更優(yōu)的藥物選擇。

大量流行病學(xué)和臨床研究證實，他汀類藥物是目前最安全、有效的調(diào)脂藥物。隨著研究的深入，“低密度脂蛋白膽固醇致病學(xué)說”已得到公認，越來越多的學(xué)者認為“LDL-C越低越好”。隨之而來，各國指南對降脂目標值也越來越苛刻：LDL-C水平，已從最初的4.6mmol/L，逐漸降低至1.8mmol/L；2013年美國ACC指南甚至建議使用他汀類藥物時無需再考慮LDL-C水平，建議對患者直接使用最大耐受劑量的他汀。最新（2020年）的中國專家共識更是定義了超高危患者，并將其LDL-C目標值定為1.4mmol/L以下。

同時對他汀使用人群的建議從二級預(yù)防逐漸擴展到一級預(yù)防。因此，某種程度上可以認為：他汀是當前預(yù)防心腦血管疾病基石樣的藥物之一，屬于當之無愧的神藥！

02 他汀類藥物安全性

進入新世紀來，他汀類藥物成為了調(diào)血脂藥物的絕對主力軍，其臨床應(yīng)用越來越廣泛，安全性也越來越受到重視。

1. 肝臟損傷

目前研究認為，所有他汀類藥物都可能造成肝臟損害，引起血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高，所有治療患者中，約1%~2%會出現(xiàn)肝酶身高超正常值3倍，停藥后肝酶水平即可下降，罕見出現(xiàn)急性肝功能衰竭，發(fā)生率約為0.2/100萬。

服用大劑量的他汀，肝酶升高3倍正常上限，發(fā)生率在2%-3%；大于5倍正常上限（200以上），發(fā)生率是0.5%；大于9倍正常上限（360以上），發(fā)生率在0.2%。

他汀類藥物引起肝損傷機制仍不清楚。

雖然其引起肝損傷幾率低，且國外也不建議常規(guī)檢測肝酶，但我國血脂異常防治指南基于我國有大量乙肝患者，對他汀類藥物仍建議在他汀類藥物治療開始后4-8周復(fù)查肝功能，如無異常，調(diào)整為6-12月復(fù)查一次。

單純的轉(zhuǎn)氨酶升高不等于肝臟損傷。轉(zhuǎn)氨酶升高，合并膽紅素升高，需要引起重視的，可能是肝臟損傷的表現(xiàn)。輕度肝酶升高可繼續(xù)服用，若超過肝酶正常上限值3倍，應(yīng)暫停給藥。

2. 肌肉毒性

他汀類藥物可引起肌病，發(fā)生率約為1.5%~5%。

病情最輕者僅表現(xiàn)為肌肉疼痛，不伴肌酸激酶升高；部分患者除肌肉酸痛可能伴CK升高；少數(shù)患者可發(fā)生劑量依賴性的橫紋肌溶解癥，多發(fā)生于多種疾病和聯(lián)合多種用藥的患者，CK升高大于10倍正常值，伴有急性的腎功能損害，表現(xiàn)為肌酐升高以及醬油色尿；雖然少見，但嚴重時可致命，因此在服用他汀類藥物藥物期間出現(xiàn)肌肉不適、無力癥狀或排褐色尿時，應(yīng)及時檢測血肌酸激酶（CK），若CK值呈進行升高，應(yīng)停止他汀類藥物治療，必要時候入院治療。

3. 血糖紊亂

2012年FDA警示他汀類藥物可能增加新發(fā)糖尿病風險，并根據(jù)預(yù)防用他汀類藥物的數(shù)據(jù)結(jié)果對所有他汀類藥物的說明書進行更新， 新增了可能導(dǎo)致糖化血紅蛋白( HbA1c) 和空腹血糖升高的不良反應(yīng)。

2013年中國CFDA也要求所有他汀類藥物說明書加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息，目前研究說明其可能是通過影響糖代謝和脂肪代謝途徑來干擾胰島素分泌。

更多的研究表明，脂溶性他汀類藥物（親脂性順序依次為：辛伐他汀>洛伐他汀>匹伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀）更能增加糖尿病發(fā)生的風險，且這種風險呈劑量相關(guān)性。

但是服用他汀總體發(fā)生糖尿病的風險是比較低的。而且有研究表明，可能容易覆蓋在那些本身就是糖尿病高危人群。服用他汀獲得的好處遠遠大于可能帶來的糖尿病的風險。他汀對心血管疾病的好處是發(fā)生糖尿病風險的9倍。

因此，對于有糖尿病高危因素的患者，應(yīng)注意監(jiān)測其血糖及糖化血紅蛋白水平，及時進行藥物調(diào)整。

4. 其他不良反應(yīng)

目前還有文獻報道了他汀類藥物其他的不良反應(yīng)，但目前沒有確鑿的證據(jù)表明他汀類藥物的使用可以導(dǎo)致患者的認知能力下降，腎臟損害或者增大癌癥的發(fā)生風險等不良反應(yīng)。

03 小結(jié)

療效和不良反應(yīng)是所有藥物的雙刃劍，不同的他汀也具有不同的降脂效率與副作用。因此所有心腦血管疾病中高危的人群都應(yīng)密切關(guān)注自身的血脂水平，并在醫(yī)生指導(dǎo)下選用合適的他汀藥物降低LDL-C水平，從而減少未來發(fā)生腦梗塞、心肌梗塞或冠心病等疾病的風險。同時，為了盡可能降低可能的不良反應(yīng)，服用他汀時可以先從較少劑量開始，并且初期應(yīng)該定期復(fù)查肝功能、肌酸激酶和血糖等水平，盡早評估對他汀的耐受性。由于他汀不良反應(yīng)的發(fā)生率僅占總?cè)藬?shù)的極少數(shù)（＜5%）。對于他汀，千萬不能因為道聽途說、過分擔心副作用而自行停藥或減量，更不能因噎廢食而拒絕服用；畢竟目前他汀仍然是目前臨床上性價比最好、最高的減脂藥物??！