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作為抗血小板凝聚藥物廣泛使用的阿司匹林的抗腫瘤效果近年來(lái)也備受關(guān)注，成為以預(yù)防和治療癌癥為目的的藥物重定位的最有力候補(bǔ)。不過(guò)，阿司匹林的副作用，如消化性潰瘍和出血傾向等也不容忽視，因此業(yè)界正全力探索能提前預(yù)測(cè)阿司匹林抗腫瘤效果的生物標(biāo)志物，以及開(kāi)發(fā)旨在更安全有效地提高阿司匹林抗腫瘤效果的聯(lián)用治療藥物。 在這一過(guò)程中，隨著癌癥基因組解析的進(jìn)步，阿司匹林的抗腫瘤效果與癌癥基因組之間的關(guān)系變得明確，尤其是對(duì)于占大腸癌10～20％的PIK3CA基因突變大腸癌，近年來(lái)接連報(bào)告了證明阿司匹林高度有效的臨床數(shù)據(jù)。不過(guò)目前還不清楚其詳細(xì)機(jī)制，全球正在對(duì)此開(kāi)展基礎(chǔ)研究。 另一方面，已知癌細(xì)胞不同于正常細(xì)胞，各種代謝路徑的異常會(huì)支持細(xì)胞過(guò)度繁殖，在PIK3CA基因突變癌細(xì)胞中，氨基酸代謝之一的谷氨酰胺代謝也被激活，對(duì)此，京都府立醫(yī)科大學(xué)和關(guān)西醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)“PIK3CA基因突變引起的谷氨酰胺代謝增強(qiáng)可能會(huì)影響阿司匹林的敏感性”，并推進(jìn)了相關(guān)研究。 研究?jī)?nèi)容和成果的要點(diǎn) 首先，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了阿司匹林的效果預(yù)測(cè)因子——PIK3CA基因突變發(fā)生與否，以及細(xì)胞培養(yǎng)液中有無(wú)谷氨酰胺是否會(huì)影響阿司匹林抑制細(xì)胞繁殖的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生PIK3CA基因突變的大腸癌細(xì)胞中，去除培養(yǎng)液中的谷氨酰胺后，對(duì)阿司匹林的敏感性會(huì)降低（圖1）。  點(diǎn)擊加載圖片 圖1：利用PIK3CA突變（±）SW48細(xì)胞分別在培養(yǎng)基中有谷氨酰胺和沒(méi)有谷氨酰胺的情況下比較了阿司匹林的抗腫瘤效果，發(fā)現(xiàn)僅在PIK3CA突變細(xì)胞中，去除谷氨酰胺會(huì)降低對(duì)阿司匹林的敏感性。 接下來(lái)利用分子生物學(xué)方法確認(rèn)，去除培養(yǎng)液中的谷氨酰胺時(shí)誘導(dǎo)的氨基酸代謝的主調(diào)節(jié)因子——轉(zhuǎn)錄因子ATF4在添加阿司匹林時(shí)也會(huì)被誘導(dǎo)表達(dá)。這表明，阿司匹林可能會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞吸收谷氨酰胺。因此，研究團(tuán)隊(duì)利用綜合基因解析法 （RNA-seq）解析了阿司匹林處理對(duì)基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)與掌管細(xì)胞吸收氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)的基因簇表達(dá)出現(xiàn)了增加（圖2）。  點(diǎn)擊加載圖片 圖2：利用新一代測(cè)序儀對(duì)癌細(xì)胞全面進(jìn)行基因解析（RNA-seq）確認(rèn)，阿司匹林會(huì)激活與谷氨酰胺代謝有關(guān)的基因。 另外還發(fā)現(xiàn)，利用阿司匹林處理后，多種與谷氨酰胺代謝有關(guān)的酶的表達(dá)增強(qiáng)，由此得出一個(gè)以前不知道的新發(fā)現(xiàn)，即“阿司匹林通過(guò)誘導(dǎo)ATF4表達(dá)，會(huì)激發(fā)癌細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺代謝”。為將阿司匹林用于癌癥預(yù)防和治療，研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)使用阿司匹林和多種谷氨酰胺代謝抑制劑，對(duì)PIK3CA大腸癌細(xì)胞進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間（1周）處理，發(fā)現(xiàn)了對(duì)抑制癌細(xì)胞集落的形成具有協(xié)同抑制效果。 這表明，被阿司匹林激發(fā)的谷氨酰胺代謝通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)耐受性和能量代謝回路的活性，對(duì)癌細(xì)胞的存活產(chǎn)生了重要意義，同時(shí)也表明，阿司匹林和谷氨酰胺代謝抑制劑聯(lián)用的治療方法與單獨(dú)使用阿司匹林治療相比，可能是更有效的治療方案（圖3）。  點(diǎn)擊加載圖片 圖3：通過(guò)藥劑抑制阿司匹林激活的谷氨酰胺代謝，能與阿司匹林發(fā)揮出協(xié)同抗腫瘤效果。 結(jié)論 本研究表明，在PIK3CA突變大腸癌中，如果缺乏谷氨酰胺，阿司匹林就無(wú)法充分發(fā)揮抗腫瘤效果。 另外，本次研究還從分子機(jī)制上證明了阿司匹林會(huì)激活谷氨酰胺的代謝。而通過(guò)抑制被阿司匹林激活的谷氨酰胺代謝，則有望提高阿司匹林的抗腫瘤效果。 論文信息題目：Deactivation of Glutaminolysis Sensitizes PIK3CA-Mutated Colorectal Cancer Cells to Aspirin-Induced Growth Inhibition期刊：《Cancers》DOI編號(hào)：2072-6694/12/5/1097 |
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