對(duì)早期乳腺癌患者，醫(yī)生會(huì)根據(jù)臨床病理特點(diǎn)如腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，組織學(xué)級(jí)別，HER2過(guò)表達(dá)與否、ER（雌激素受體）表達(dá)狀態(tài)等制定輔助系統(tǒng)治療策略，包括化療，內(nèi)分泌治療，抗HER2治療等。與經(jīng)典的臨床病理指標(biāo)相比，多基因工具可能提供更加個(gè)體化的腫瘤預(yù)后和治療敏感性信息，是當(dāng)下精準(zhǔn)治療的重要憑借手段。目前經(jīng)前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)且獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的重要基因檢測(cè)系統(tǒng)有：Oncotype DX 21基因和MammaPrint 70基因。

2002年，荷蘭癌癥研究院開(kāi)發(fā)了一套乳腺癌多基因檢測(cè)系統(tǒng)。該系統(tǒng)運(yùn)用cDNA芯片技術(shù)，篩選出70個(gè)與乳腺癌增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管新生等相關(guān)的基因，組成MammaPrint檢測(cè)系統(tǒng)。后經(jīng)回顧性數(shù)據(jù)驗(yàn)證，提示具有良好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，可將淋巴結(jié)陰性或有限淋巴結(jié)陽(yáng)性（轉(zhuǎn)移數(shù)目1-3枚）的患者分為預(yù)后好組與預(yù)后差組。為了前瞻性驗(yàn)證70基因的準(zhǔn)確性，研究者開(kāi)展了一項(xiàng)名為MINDACT的臨床試驗(yàn)，以期確認(rèn)臨床指標(biāo)與基因指標(biāo)指導(dǎo)臨床策略的孰優(yōu)孰劣。

該試驗(yàn)設(shè)計(jì)較早，由于70基因開(kāi)發(fā)之初，分子分型尚未被公認(rèn)且流行，因此研究入組了包含ER陽(yáng)性與陰性，HER2陽(yáng)性與陰性的所有分子亞型患者。在后續(xù)分析中，研究者發(fā)現(xiàn)三陰性與HER2陽(yáng)性基本分在基因高危組，結(jié)合三陰性與HER2陽(yáng)性腫瘤的治療邏輯也很難規(guī)避化療，故后續(xù)70基因工具的探討主要集中在ER陽(yáng)性HER2陰性患者。

MINDACT試驗(yàn)的主要入組標(biāo)準(zhǔn)如下：

MINDACT研究入組6693名早期乳腺癌患者，以70基因檢測(cè)確定基因風(fēng)險(xiǎn)；以Adjuvant! Online v8.0臨床病理系統(tǒng)來(lái)確定臨床風(fēng)險(xiǎn)：

主要研究終點(diǎn)是研究臨床高危（C-High）/基因低危（G-Low）患者中不化療組的5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS），以DMFS的95%可信區(qū)間下界高于92%為陽(yáng)性結(jié)果；次要終點(diǎn)包括臨床高危[C-High]/基因低危[G-Low]中化療與不化療之前的差別等。

2016年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）報(bào)道了該研究的首要終點(diǎn)，即在C-High/G-Low組不化療的患者中，5年DMFS為94.7%，95%可信區(qū)間為92.5%到96.2%，可信區(qū)間下界大于92%，故首要終點(diǎn)研究目標(biāo)達(dá)到。

對(duì)于次要終點(diǎn)，在C-High/G-Low組中，化療組較不化療組的5年DMFS獲益增加約1.5%（95.9% vs 94.4%，校正后HR=0.78，95% CI 0.50-1.21，P=0.27）。

而對(duì)于C-Low/G-High組，化療帶來(lái)的DMFS獲益更小（95.8% vs 95.0%，校正后HR=1.17，P=0.66）。

以上結(jié)果表明，在臨床低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，即便基因高風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施化療也不能帶來(lái)獲益；而對(duì)臨床高風(fēng)險(xiǎn)患者，倘若提示基因低風(fēng)險(xiǎn)，化療帶來(lái)的獲益也非常有限。因此，70基因工具對(duì)高臨床風(fēng)險(xiǎn)患者具有規(guī)避化療的價(jià)值。

從總體上看，臨床高危（C-High）患者共3356例（1550例基因低危[G-Low]+1806例基因高危[G-High]）；在所有3356例高臨床風(fēng)險(xiǎn)患者中，若采用70基因檢測(cè)指導(dǎo)化療，將減少46.2%（n=1550）的化療率。這一數(shù)字也成為日后媒體爭(zhēng)相報(bào)道的來(lái)源。

今年ASCO大會(huì)更新了MINDACT中位隨訪8.7年的數(shù)據(jù)，結(jié)果整體上維持了2016年結(jié)果。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪后，C-High/G-Low組中不化療的患者，更新后的5年DMFS為95.1%，95%可信區(qū)間為93.1%到96.6%，區(qū)間下界仍然大于92%，故首要終點(diǎn)研究目標(biāo)依然成立。

對(duì)于C-High/G-Low患者，化療與不化療相比，2016年報(bào)道的5年DMFS差異是1.5%；本次更新數(shù)據(jù)后，5年DMFS差異是0.9%年，8年DMFS差異則輕度增大為2.6%，但是差異依然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即對(duì)整組患者依然可以考慮豁免化療。8年DMFS差異比5年差異增大的原因，可能與ER陽(yáng)性HER2陰性患者在5-10年仍保持一定復(fù)發(fā)率有關(guān)，在中位8年隨訪后，復(fù)發(fā)事件顯著增多，組間差異（若有的話）可能會(huì)更加明顯。

化療組較非化療組的獲益增大到2.6%，這與一開(kāi)始報(bào)道的1.5%還是提高了一點(diǎn)。鑒于2-3%的DMFS獲益對(duì)一些醫(yī)生與患者已經(jīng)達(dá)到值得重視的閾值，確實(shí)需要進(jìn)一步探索哪些C-High/G-Low患者可能帶來(lái)更明確的化療獲益。探索性研究揭示：如果以50歲為界，50歲以上主要為絕經(jīng)后的患者，化療基本沒(méi)有帶來(lái)獲益（8年DMFS差異0.2%）；而50歲以下的非絕經(jīng)患者，化療獲益可高達(dá)5%。雖然以50歲為界的研究是探索性非預(yù)設(shè)性分析，循證級(jí)別較弱，但確實(shí)為臨床實(shí)踐帶來(lái)有益參考。

為什么是絕經(jīng)前而非絕經(jīng)后患者有更多化療獲益？研究者通過(guò)內(nèi)分泌用藥分析，推測(cè)可能是化療誘導(dǎo)的卵巢功能抑制引起的，并指出或可用OFS來(lái)替代化療。但這只是一個(gè)假說(shuō)，畢竟化療有其獨(dú)特的細(xì)胞毒性作用；同時(shí)，按照MINDACT研究設(shè)計(jì)，絕經(jīng)前患者按照方案會(huì)接受7年內(nèi)分泌治療（TAM*2年+OFS/AI*5年 或 OFS/AI*7年，參考MINDACT Protocol），在強(qiáng)大的基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療上，化療依然能夠帶來(lái)獲益，恐怕不是化療引起的卵巢功能抑制能完全解釋的。

2020年ASCO報(bào)道的結(jié)論基本維持了2016年發(fā)布的版本，但對(duì)于絕經(jīng)前（<50歲）的C-High/G-Low患者，DMFS在數(shù)字上有5%化療獲益，應(yīng)該權(quán)衡化療潛在的獲益與毒性，即對(duì)這部分患者，化療可能也是一種選擇。

所以，我們?cè)倩氐奖酒}目討論的那個(gè)問(wèn)題，就是臨床指標(biāo)和基因指標(biāo)，到底誰(shuí)更具有普適性，誰(shuí)以誰(shuí)馬首是瞻？通過(guò)分析MINDACT的2016年NEJM數(shù)據(jù)和今年ASCO更新數(shù)據(jù)，應(yīng)該可以得出“臨床指標(biāo)更普適用、更重要”的結(jié)論。

首先，對(duì)臨床低危（C-Low）的患者，不管做70基因出現(xiàn)高危和低危，都不需要再化療了，這一點(diǎn)MINDACT已經(jīng)論證了。

其次，對(duì)臨床高危（C-High）的患者，若檢測(cè)出基因高危（G-High），當(dāng)然需要化療；若檢測(cè)出基因低危（C-High）時(shí)，絕經(jīng)后患者可以豁免化療。而絕經(jīng)前患者，化療后有5年2.6%、8年5%的DMFS獲益，就值得大概率化療了。由此，絕經(jīng)前C-High患者，似乎也不太有非得做70基因的必要了；換言之，對(duì)絕經(jīng)前C-High患者，基因檢測(cè)結(jié)果不是那么重要。

今年ASCO報(bào)道中，MINDACT研究者給出了流程圖，能清晰提示70基因檢測(cè)的適用人群。按此邏輯里，70基因檢測(cè)的對(duì)標(biāo)人群比較有限，真正有強(qiáng)烈需要做70基因的，應(yīng)該是ER陽(yáng)性HER2陰性、淋巴結(jié)陰性或1-3枚陽(yáng)性、按照Adjuvant! Online判斷為C-High，且傾向是絕經(jīng)后的患者。

當(dāng)前，21基因和70基因都可及（不管是原版還是山寨）的情況下，到底選誰(shuí)，包括很多醫(yī)生還是一頭霧水。兩個(gè)檢測(cè)對(duì)標(biāo)人群相似，各有前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。在區(qū)分用法時(shí)，臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)與設(shè)計(jì)方式為具體選擇提供了一定參考。

首先說(shuō)21基因，TAILORx基本入組標(biāo)準(zhǔn)：

NCCN乳腺癌指南中擴(kuò)大了檢測(cè)人群，納入了T3N0，但是TAILORx試驗(yàn)沒(méi)有入組T3患者。我建議針對(duì)上述患者群時(shí)，若不能判斷到底給不給化療，則可以用21基因做參考，但是在自我方向非常明確的時(shí)候，不需要去做個(gè)21基因來(lái)添亂。兩點(diǎn)考慮：第一，基因檢測(cè)是為治療策略服務(wù)的，在鮮明而認(rèn)定的治療決策面前，不需要21基因的輔助；第二，國(guó)內(nèi)尚無(wú)原版21基因，各家醫(yī)院最多也是高仿，能精確到什么程度，無(wú)法確認(rèn)，所以這個(gè)21基因并非Ontype DX，檢測(cè)結(jié)果僅作為參考，不能賦予其絕對(duì)的生殺大權(quán)。

匯總下來(lái)，21基因檢測(cè)人群是“浸潤(rùn)性乳腺癌、ER陽(yáng)性HER2陰性、淋巴結(jié)陰性、大小0.5-5cm（T3有爭(zhēng)議）”，再備注一下，對(duì)于50歲以上的，基因檢測(cè)結(jié)果高危（>25分）才化療；50歲以下的，基因檢測(cè)結(jié)果只要中-高危（可建議16分以上）都會(huì)傾向化療。

再說(shuō)70基因，MINDACT入組標(biāo)準(zhǔn)上面已經(jīng)呈現(xiàn)。應(yīng)用70基因的基本前提是，首先進(jìn)行臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判，只有臨床高危的患者，才有資格做70基因。上面也說(shuō)過(guò)了，50歲以下的患者，哪怕基因低危，也有5%的化療獲益，所以放棄其做70基因也可接受；70基因可能對(duì)50歲以上的絕經(jīng)后患者更有價(jià)值。匯總下來(lái)，70基因檢測(cè)人群是“浸潤(rùn)性乳腺癌、ER陽(yáng)性HER2陰性、根據(jù)Adjuvant! Online判為臨床高危、淋巴結(jié)陰性或1-3枚陽(yáng)性”，再備注一下，對(duì)50歲以下的臨床高?；颊?，70基因檢測(cè)的實(shí)際價(jià)值有限。

兩相對(duì)照，70基因的優(yōu)勢(shì)主要在絕經(jīng)后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3枚的患者，想豁免化療時(shí)可以選擇。而對(duì)于淋巴結(jié)陰性患者，21基因和70基因都是可選的，只不過(guò)兩者的應(yīng)用邏輯不一樣。21基因是對(duì)人群做分層，篩出基因高危人群實(shí)施化療；70基因是對(duì)既定的臨床高危做檢測(cè)，篩出基因低危人群豁免化療。

上面我們說(shuō)70基因工具的應(yīng)用前提，是我們首先要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)判定。如果測(cè)評(píng)后是臨床低危的，就沒(méi)必要做70基因檢測(cè)了，直接豁免化療。那么，采用什么辦法去判斷風(fēng)險(xiǎn)高低呢？MINDACT方案設(shè)計(jì)使用的是Adjuvant! Online。這個(gè)聽(tīng)起來(lái)是高大上的網(wǎng)絡(luò)大數(shù)據(jù)分析，但在具體實(shí)施過(guò)程中，MINDACT試驗(yàn)方案對(duì)Adjuvant! Online作了簡(jiǎn)化，在論文發(fā)表的附加文件中我們可以看到評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)（以下僅以ER陽(yáng)性HER2陰性人群為例）：

參考出處，MINDACT試驗(yàn). N Engl J Med 2016;375:717-29. 附加文件Table S 13

這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)淋巴結(jié)陰性和陽(yáng)性是不一樣的。對(duì)淋巴結(jié)陰性患者，可以總結(jié)為：組織學(xué)級(jí)別（I或II或III級(jí)）和腫瘤大小（按照cm計(jì)算），加起來(lái)不能超過(guò)四；大于四（如1級(jí)且大小3cm以上；2級(jí)且大小2cm以上；3級(jí)且大小1cm以上）即為高危。那對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，必須同時(shí)具備I級(jí)且大小≤2cm才是低位，其他情況均為高危。

縱觀如上標(biāo)準(zhǔn)，有幾個(gè)缺陷：（1）評(píng)判參數(shù)過(guò)少，如年齡、脈管癌栓等因素并未納入考量范圍，從而很難反映個(gè)體化情況。我認(rèn)為，哪怕腫瘤大小和組織學(xué)一模一樣的老年人和年輕人，其預(yù)后轉(zhuǎn)歸和治療邏輯依然是不同的。（2）對(duì)低危的判定太過(guò)隨意，即很多所謂低危的患者，按照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診療指南的標(biāo)準(zhǔn)，是中危患者或不夠低危，例如：ER+HER2-，淋巴結(jié)陰性，大小1.5cm，II級(jí)，37歲，癌栓+，Ki67 50%。這個(gè)病例對(duì)大多數(shù)醫(yī)生而言，覺(jué)得沒(méi)有必要去做21基因與70基因了，目測(cè)就直接推薦化療了。我也是同意這么操作的。但是，按照TAILORx，該患者需要做21基因，根據(jù)基因結(jié)果給化療；按照MINDACT試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，該患者是明確的臨床低危（腫瘤大小1.5加上組織學(xué)II級(jí)，總分不到4），直接就裁定為不化療。顯然，這些操作雖然有MINDACT為其背書(shū)，但明顯是武斷且不夠有說(shuō)服力的。

當(dāng)下，我們談及乳腺癌輔助治療，常常避不開(kāi)基因檢測(cè)，雖然大家對(duì)于70基因等檢測(cè)工具報(bào)以巨大的熱情，精準(zhǔn)醫(yī)療也是未來(lái)的方向，但是我提出熱潮中的冷思考，不能從原有臨床指標(biāo)的“混沌”，走向基因指標(biāo)的“武斷”。

不管是21基因還是70基因，不能完全獨(dú)立于臨床指標(biāo)而存在，譬如年齡就是一個(gè)重要因素。不同年齡段的患者，即便是同一個(gè)基因分?jǐn)?shù)，預(yù)后轉(zhuǎn)歸與化療獲益也是各不相同，TAILORx與MINDACT的探索性分析均揭示：50歲以上與50歲以下人群中，基因工具的指導(dǎo)價(jià)值是不一樣的。

筆者以為，乳腺癌的腫瘤大小、組織學(xué)級(jí)別與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，是腫瘤內(nèi)部特征的外在表現(xiàn)形式?；蛱卣?，則直接反映了腫瘤內(nèi)部特征。雖然基因內(nèi)部特征體現(xiàn)了足夠的細(xì)節(jié)，卻并未充分考量腫瘤微環(huán)境及宿主個(gè)體反應(yīng)。全面放棄臨床指標(biāo)，過(guò)度追求基因指標(biāo)，其實(shí)是舍本逐末，舍近求遠(yuǎn)。臨床指標(biāo)與基因指標(biāo)，應(yīng)該是相輔相成、互為補(bǔ)充的。臨床是建房根基，基因是裝修內(nèi)飾。忽略臨床，是皮之不存，毛將安附焉；忽略基因，則是毛坯一塊，沒(méi)有治療藝術(shù)可言。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

余科達(dá)

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科行政副主任
國(guó)家優(yōu)秀青年基金獲得者
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)乳腺學(xué)組秘書(shū)
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)委會(huì)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專(zhuān)委會(huì)委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)理事
上海市抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)副理事長(zhǎng)
上海市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)委會(huì)副主委
上海市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌青委會(huì)主委
上海醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤靶分子分會(huì)秘書(shū)/委員