1前言

1988年，日本學(xué)者TetsujiSudoh首次從豬腦內(nèi)分離得到一種具有強(qiáng)力的利鈉、利尿、擴(kuò)血管和降壓作用的多肽，命名為腦鈉肽或稱鈉尿肽(brainnatriureticpeptide，BNP)。以后的研究表明，包括BNP在內(nèi)的一組多肽在生物進(jìn)化的過程中逐漸發(fā)展產(chǎn)生(ANP、BNP、CNP、DNP、VNP和Urodilatin等)，稱為利鈉肽(NP)家族。其功能是維持循環(huán)系統(tǒng)的容量、滲透壓和壓力調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)。BNP主要存在于心室隔膜顆粒中，其分泌有賴于心室的容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加。作為心功能紊亂最敏感和最特異的指標(biāo)，BNP具有重要的臨床意義。最早在ESC慢性心力衰竭指南(2001年)，繼而在美國(guó)ACC／AHA慢性心力衰竭指南[31(2005年)中推薦將血液BNP水平測(cè)定作為心力衰竭的診斷和預(yù)后指標(biāo)。2008年ESC的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南對(duì)此作了進(jìn)一步的推薦。

  N末端B型利鈉肽原(NT—proBNP)和BNP同屬利鈉肽家族，均用于臨床檢測(cè)。雖然兩者有相同的生物學(xué)來源，但生物學(xué)效應(yīng)和臨床意義不完全相同。心肌細(xì)胞受刺激后，產(chǎn)生含134個(gè)氨基酸的B型利鈉肽原前體(pre—proBNP)，隨后形成含108個(gè)氨基酸的BNP前體(proBNP)，后者在內(nèi)切酶的作用下裂解為含有76個(gè)氨基酸、無生物活性的NT—proBNP和含有32個(gè)氨基酸、有活性的B型利鈉肽(BNP)。BNP的清除主要通過與BNP清除受體結(jié)合，而NT—proBNP則主要由腎小球?yàn)V過，因此，其血濃度受腎功能影響大于BNP。BNP半衰期短(22min)，體外穩(wěn)定性差，而NT—proBNP半衰期較長(zhǎng)(120min)，體外穩(wěn)定性強(qiáng)，在心力衰竭患者中的濃度較BNP高，在有些情況下更有利于心力衰竭的診斷。在應(yīng)用基因重組技術(shù)產(chǎn)生的重組人B型利鈉肽(rhBNP)進(jìn)行治療時(shí)，測(cè)定NT—proBNP不受干擾。美國(guó)在2004年和2008年分別發(fā)表了BNP臨床應(yīng)用專家共識(shí)和國(guó)際NT—proBNP專家共識(shí)【6]，系統(tǒng)闡述了BNP和NT—proBNP的生物學(xué)和臨床應(yīng)用特點(diǎn)。

BNP和NT—proBNP檢測(cè)在21世紀(jì)初先后進(jìn)入我國(guó)，10年來已經(jīng)被各級(jí)醫(yī)院和醫(yī)師廣泛用于臨床實(shí)踐，成為心血管病尤其是心力衰竭診斷和評(píng)估十分有用的生物標(biāo)志物。我國(guó)2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》[71和2010年《急性心力衰竭診斷治療指南》[81也推薦將NT—proBNP和BNP用于心力衰竭的診斷和預(yù)后判斷。有關(guān)NT-proBNP的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)尚無系統(tǒng)的專家共識(shí)。2008年12月16日，由胡大一教授和黃峻教授主持在上海舉行了NT—proBNP共識(shí)的專家研討會(huì)，就國(guó)內(nèi)外有關(guān)資料和觀點(diǎn)進(jìn)行了交流和討論。本建議書系在此次專家研討會(huì)的基礎(chǔ)上吸取國(guó)內(nèi)有關(guān)專家的意見多次修改而形成，為國(guó)內(nèi)同道提供目前有關(guān)NT—proBNP臨床應(yīng)用的背景和現(xiàn)狀，旨在進(jìn)一步規(guī)范和優(yōu)化這一生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。

2 NT—proBNP檢測(cè)方法及其參照值

2.1 NT—proBNP檢測(cè)方法及其注意點(diǎn)

目前臨床上用于NT—proBNP測(cè)定的方法有多種，其中FDA批準(zhǔn)使用的檢測(cè)系統(tǒng)包括：RocheproBNPIElecsvs， El70；Roche proBNP II Elecsys，El70，601，20101 Siemens(Dade)DimensionRxl，StratusCS，Dimension VISTA Ortho Clinical Diagnostics Vitros ECi．Re- sponse Biomedical RAMP：bioMerieux VIDAS；Mit- subishiKagakulatron PathfastNanogen LifeSign Dx- pressReader。國(guó)內(nèi)電化學(xué)發(fā)光法采用Roche公司的Elecsys2010電化學(xué)全自動(dòng)免疫分析儀和相應(yīng)試劑盒。與其他測(cè)定方法相比，其檢測(cè)線性范圍更寬，精密度更好，測(cè)定結(jié)果在各種不同的溫度下都有良好的穩(wěn)定性，適合臨床不同的需求。

床旁檢測(cè)(pointofcaretesting，POCT)測(cè)定NT—BNP可方便快速地提供可靠檢驗(yàn)結(jié)果，有助于醫(yī)生更早制訂治療策略，并節(jié)省治療費(fèi)用：它作為中心實(shí)驗(yàn)室的擴(kuò)展，能夠增加檢測(cè)能力，并減輕實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員的壓力；管理人員也能更合理地使用資源。

NT—proBNP的檢測(cè)基本不受體位改變和日?；顒?dòng)影響，且不存在日間生理學(xué)波動(dòng)，故無需固定體位和時(shí)間，但要避免劇烈運(yùn)動(dòng)。檢測(cè)NT—proBNP既可以選擇血清也可以選擇血漿(POCT方法還可用全血)，但EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測(cè)結(jié)果低10％～13％。抽血后宜盡快送檢、盡快檢測(cè)，但NT—proBNP離體后穩(wěn)定性遠(yuǎn)好于BNP。25oC可穩(wěn)定3天，4℃穩(wěn)定5天，一2O℃或以上至少可以穩(wěn)定6個(gè)月。

2．2健康人NT—proBNP的影響因素及參考值

研究顯示，影響正常人血NT—proBNP水平的生理因素包括年齡、性別、肥胖和腎功能。

美國(guó)FDA和Roche公司建議健康人群NT—proBNP的參考值為：75歲以下者<125pg／ml，75歲或以上者<450pg／ml。

健康女性的NT—DroBNP水平明顯高于健康男性，其機(jī)制尚不清楚。歐洲對(duì)男、女性有不同的參考值，即：男性，50歲以下者<84pg／ml，50歲以上者<194pg／ml；女性，50歲以下者<155pg／ml，50歲以上者<222pg／ml。

肥胖人群的NT—proBNP水平比非肥胖人群低，其機(jī)理尚有爭(zhēng)議，但其差別程度尚不足以影響正常參照范圍的界定。隨著腎功能的減退，血中NT—proBNP水平逐漸升高。普通人群的NT—proBNP水平與腎小球?yàn)V過率呈相反關(guān)系，此與NT—proBNP主要通過腎臟清除有關(guān)。伴隨增齡而產(chǎn)生的。腎小球?yàn)V過率下降是年齡與NT—DroBNP關(guān)系的主要機(jī)制之一，其對(duì)NT—proBNP正常參照值的作用已經(jīng)在年齡校正的參照值中得到體現(xiàn)。

這些生理學(xué)的影響因素在NT—proBNP用于心血管病的臨床診斷、預(yù)后判斷，以及藉以指導(dǎo)治療時(shí)必須加以考慮。除了生理因素之外，地域和種族差異也可能影響NT—DroBNP的參照值，在分析檢測(cè)結(jié)果的意義時(shí)也需要注意。目前有研究顯示，中國(guó)健康人群的參考值略低于歐美人群的水平。北京、上海和青島體檢健康人群的調(diào)查顯示，年齡、性別和腎功能對(duì)NT-proBNP水平的影響與國(guó)外結(jié)論相似。

2．3小結(jié)與摘要

電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NT—proBNP的線性范圍寬，精密度好，測(cè)定結(jié)果在各種不同的溫度下都有良好的穩(wěn)定性，可以適合臨床不同的需求。

NT—proBNP的檢測(cè)基本不受體位改變和日常活動(dòng)影響，一日之中和日間生理波動(dòng)小，故無需固定體位和檢測(cè)時(shí)間，但要避免劇烈運(yùn)動(dòng)。

隨著年齡的增長(zhǎng)，NT—proBNP逐漸增高，健康女性的NT—proBNP水平明顯高于健康男性，肥胖人群的NT-proBNP水平比非肥胖人群低，因此，在確定健康人群的參考值時(shí)要考慮這些因素。我國(guó)健康人群正常參考值略低于國(guó)外人群數(shù)值。

3NT—proBNP在急性呼吸困難鑒別診斷、預(yù)后判斷和指導(dǎo)

治療中的應(yīng)用臨床研究證實(shí)，無論是新發(fā)的急性心力衰竭，還是慢性心力衰竭的病情惡化，NT—proBNP水平均會(huì)顯著上升，其幅度與心力衰竭的嚴(yán)重程度平行；病情緩解或有效治療后回降，但難以完全恢復(fù)到健康人水平。這些發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了NT—proBNP檢測(cè)在心力衰竭患者鑒別診斷、預(yù)后評(píng)定和指導(dǎo)治療中的應(yīng)用依據(jù)。

3．1NT—proBNP在急性呼吸困難鑒別診斷中的應(yīng)用

在早期臨床觀察發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者血中NT—proBNP水平升高后，隨后的臨床研究側(cè)重觀察因急性呼吸困難急診就醫(yī)的患者NT—DroBNP水平在心力衰竭鑒別診斷中的作用。

新西蘭Christchurch研究(2003年)顯示，急性心力衰竭患者的NT—DroBNP水平明顯高于其他原因所致的急性呼吸困難(COPD、肺炎、哮喘、肺癌并發(fā)癥、肺栓塞、間質(zhì)性肺病等)患者。

西班牙Barcelona研究(2004年)與新西蘭的研究結(jié)果相同，顯示NT—proBNP檢測(cè)用于診斷急性呼吸困難病因有意義。并提出雙截點(diǎn)策略，即NT—proBNP值<253pg／ml可“排除”急性心力衰竭(即測(cè)值低于此則急性心力衰竭所致呼吸困難的可能性很小)，以及NT—proBNP值>973pg／ml可“診斷”急性心力衰竭(即測(cè)值高于此則急性心力衰竭所致呼吸困難的可能性很大)。

PRIDE研究(2005年)進(jìn)一步證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)，指出急性心力衰竭患者的NT一口roBNP水平遠(yuǎn)高于非急性心力衰竭引起的呼吸困難者(4435pg／nll比131pg／m1)，NT—proBNP水平與心力衰竭嚴(yán)重程度相平行，NT—proBNP是急性心力衰竭最強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。該研究得出用于評(píng)價(jià)急性心力衰竭的最佳截點(diǎn)，<300mg／L用于排除診斷，陰性預(yù)測(cè)值99％；>900pg／ml可診斷急性心力衰竭，陽性預(yù)測(cè)值為79％。與健康人群的情況不同，用于急性呼吸困難人群時(shí)，NT-proBNP的最適截點(diǎn)不受性別的影響。

為了進(jìn)一步明確與年齡相關(guān)的最佳截點(diǎn)，ICON研究(2o06年)將上述研究綜合分析，指出NT-proBNP診斷心力衰竭的最佳截點(diǎn)為1243Dg／ml。由于年齡對(duì)其有明顯的影響，隨后對(duì)不同年齡組分層，分別采用450pg／ml、900pg／ml和1800pg／ml為截點(diǎn)(表1)，可將總體陽性預(yù)測(cè)值提高至88％，并不降低總的敏感性或特異性。這樣雖然比單一截點(diǎn)策略更復(fù)雜，但使NT—proBNP用于年輕心力衰竭患者的敏感性增高，老年心力衰竭診斷的特異性提高。應(yīng)用年齡分層后，存在腎功能損害時(shí)無需再作進(jìn)一步的調(diào)整，除非偶爾有年輕患者存在顯著的慢性腎臟疾病。體重對(duì)NT—proBNP診斷截點(diǎn)的影響在采用年齡分層的截點(diǎn)后也無需再作調(diào)整。

應(yīng)注意以上研究有特定的適用范圍，由于鑒別的對(duì)象不同，此截點(diǎn)也不能直接用于慢性心力衰竭的鑒別診斷(見后文)。

目前尚無適合我國(guó)患者的NT—proBNP最佳截點(diǎn)。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道最佳的“排除”截點(diǎn)(分別為300pg／ml和50pg／m1)和較合適的診斷截點(diǎn)(9O0pg／m1)，但都強(qiáng)調(diào)排除截點(diǎn)比診斷截點(diǎn)更可靠。國(guó)內(nèi)對(duì)NT—proBNP截點(diǎn)的研究尚未作過年齡分層研究和其他因素對(duì)截點(diǎn)影響的研究，急需大樣本的前瞻性觀察。

NT-proBNP介于“排除”和“診斷”急性心力衰竭截點(diǎn)之間的區(qū)域?yàn)椤盎覅^(qū)”或“中間值”。雖然按年齡分層的NT—proBNP截點(diǎn)可減少灰區(qū)值出現(xiàn)的可能，但仍有20％左右的急診呼吸困難患者的診斷難以避免受其局限性影響。許多心力衰竭以外的疾病(如心肌缺血、心房顫動(dòng)、感染／炎癥性肺部疾病、肺癌和其他導(dǎo)致右心室壓力升高的心臟病包括肺動(dòng)脈高壓或肺栓塞)都可能是檢測(cè)值處于“灰區(qū)”的原因。在急性心力衰竭引發(fā)的呼吸困難中，灰區(qū)值更多見于癥狀較輕的心力衰竭(NYHAⅡ級(jí))、舒張性心力衰竭，以及體重指數(shù)增高者。對(duì)NT—proBNP處于灰區(qū)者，應(yīng)當(dāng)結(jié)合傳統(tǒng)的臨床指標(biāo)，如有無咳嗽、是否已經(jīng)接受利尿劑治療、有無夜間陣發(fā)性呼吸困難、頸靜脈怒張、既往心力衰竭史等。

3．2NT-proBNP在急性呼吸困難患者預(yù)后判斷中的作用

對(duì)以急性呼吸困難急診就診的患者，NT—proBNP的檢測(cè)有助于判斷其近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，對(duì)心源性和非心源性呼吸困難均有幫助。

3．2．1住院期預(yù)后

國(guó)內(nèi)阜外醫(yī)院報(bào)道，采用奧地利Biomedica公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒和美國(guó)BIO—Tek、ELx800型自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)804名急性失代償性心力衰竭患者(其中366例為收縮性心力衰竭)入院時(shí)的血漿NT—proBNP濃度，以評(píng)價(jià)住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，血漿NT—proBNP水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。血漿NT—proBNP是失代償心力衰竭患者住院死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3．2．2近期預(yù)后

ICON研究報(bào)道NT—proBNP對(duì)急性心力衰竭近期預(yù)后的判斷能力。該研究中720例就診于急診室的急性心力衰竭患者，就診后76d內(nèi)死亡者的就診時(shí)NT-proBNP水平(中位數(shù)10426pg／m1)顯著高于存活者(中位數(shù)4873pg／m1)<0．001)。預(yù)測(cè)76d內(nèi)死亡的最佳截點(diǎn)為5180pg／rnl。

3．2．3遠(yuǎn)期預(yù)后

PRIDE研究顯示，急性心力衰竭患者中，就診后1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)與就診時(shí)NT—proBNP水平相關(guān)(中位數(shù)3277pg／m1)，顯著高于存活者(299pg／ml，P<0．001)。將此隊(duì)列按NT—proBNP的十分位數(shù)細(xì)分，發(fā)現(xiàn)患者病死率于972pg／ml處明顯上升。進(jìn)一步的ROC曲線分析顯示，預(yù)測(cè)1年內(nèi)死亡的最佳截點(diǎn)為1000pg／ml(986pg／m1)。

3．3NT—proBNP在急性呼吸困難患者治療監(jiān)測(cè)中的作用

NT—proBNP水平還可用于住院期間心力衰竭治療的療效評(píng)價(jià)。有數(shù)據(jù)顯示，連續(xù)檢測(cè)NT—proBNP對(duì)判斷住院期預(yù)后有價(jià)值。NT—DroBNP水平升高的各種病理情況很不一致，同一個(gè)體也有顯著的生物學(xué)變異，建議用治療前后NT-proBNP水平變化的百分比作為是否有效的依據(jù)。急性心力衰竭治療后的NT—proBNP水平較治療前下降達(dá)30％較為合理；如果沒有基線時(shí)NT—proBNP水平的信息，也可將急性期治療的目標(biāo)定為NT—ProBNP<4000pg／mlt21]。如果治療后患者NT—proBNP水平未下降，則需加強(qiáng)治療措施和出院后監(jiān)測(cè)。

3．4小結(jié)與建議

無論是新發(fā)生的急性心力衰竭，還是慢性心力衰竭的急性加重，血中NT—DroBNP水平均有非常顯著的上升，上升的程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度平行，在病情緩解或有效的治療后回降。對(duì)急性呼吸困難患者，結(jié)合患者的病史、癥狀、體征、胸片、超聲心動(dòng)圖和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，就診時(shí)檢測(cè)NT—proBNP對(duì)鑒別呼吸困難的原因是否為急性心力衰竭有很大幫助。采用“雙截點(diǎn)”策略：如就診時(shí)NT—DroBNP<300pg／ml，則該患者急性心力衰竭的可能性很小c“排除”截點(diǎn))；如高于相應(yīng)年齡層次的截點(diǎn)(50歲以下、50~75歲和75歲以上者分別為450、900和1800pg／m1)，則該患者急性心力衰竭的可能很大(“診斷”截點(diǎn))。如檢測(cè)值介于上述兩截點(diǎn)之間(“灰區(qū)，，)，可能是程度較輕的急性心力衰竭，或是非急性心力衰竭原因所致的NT—proBNP輕度增高(如心肌缺血、心房顫動(dòng)、肺部感染、肺癌、肺動(dòng)脈高壓或肺栓塞等)，此時(shí)應(yīng)結(jié)合其他檢查結(jié)果進(jìn)一步鑒別診斷。急性心力衰竭患者就診時(shí)和治療后的NT—proBNP水平具有重要的預(yù)后(預(yù)測(cè)近期或遠(yuǎn)期心血管病死亡或心力衰竭加重住院)價(jià)值，NT—proBNP越高，患者預(yù)后越差。急性心力衰竭治療有效者NT—proBNP水平迅速降低。因此，建議在患者就診時(shí)(治療前)和治療后病情穩(wěn)定時(shí)做NT—proBNP系列檢測(cè)，如治療后NT—proBNP下降30％以上，則考慮患者預(yù)后良好。如無治療前NT—proBNP檢測(cè)數(shù)據(jù)，則<4．000ng／mi也可作為治療后預(yù)后得到改善的指標(biāo)。

4NT—proBNP在慢性心力衰竭診斷、預(yù)后判斷和治療指導(dǎo)中的作用

4．1NT—proBNP在有癥狀的初診患者中輔助診斷評(píng)價(jià)

心力衰竭慢性心力衰竭是臨床常見的心血管癥候群，以往無理想的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、超聲心動(dòng)圖、胸片而綜合確定。20世紀(jì)90年代后，NT—BNP和BNP因其與心功能關(guān)系密切被認(rèn)為是心力衰竭檢測(cè)中的客觀指標(biāo)。目前認(rèn)為，慢性心力衰竭患者NT—DroBNP水平增高的程度與NYHA心功能分級(jí)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)存在相關(guān)性：NYHA分級(jí)越高、LVEF越低，NT—proBNP增高越顯著。

4．1．1“排除”心力衰竭

國(guó)外一些研究探討了應(yīng)用NT—proBNP水平評(píng)價(jià)來門診就診的有癥狀提示心力衰竭的患者的價(jià)值，一致認(rèn)為NT—proBNP可作為排除心力衰竭的指標(biāo)，對(duì)門診患者有較高的陰性預(yù)測(cè)值。排除心力衰竭NT—proBNP的最佳范圍為100~160pg／ml，可以達(dá)到92％～100％的陰性預(yù)測(cè)值，此時(shí)保留的陽性預(yù)測(cè)值為15％～76％(取決于該人群中心力衰竭的患病率)。

4．1．2“診斷”心力衰竭

慢性心力衰竭的“診斷”截點(diǎn)難以確定，這是因?yàn)槁孕牧λソ呋颊叩?span style="">NT—DroB水平總體低于急性心力衰竭，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有NT-proBNP不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺動(dòng)脈高壓、高血壓、心房顫動(dòng)等。臨床應(yīng)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和其他檢查手段的結(jié)果進(jìn)行分析，以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。2008年ESC《歐洲急性與慢性心力衰竭診療指南》提出，心力衰竭診斷應(yīng)遵循相關(guān)流程，推薦在臨床檢查、心電圖、胸片和超聲心動(dòng)圖檢查的基礎(chǔ)上檢測(cè)NT—BNP和BNP，其中NT—proBNP<400Pg／rnl者可除外心力衰竭，NT—proBNP>2000pg／ml者可診斷，而NT—proBNP介于400pg／ml和2000pg／ml之間者診斷不確定，需做進(jìn)一步的鑒別診斷。

4．2NT—proBNP在慢性心力衰竭預(yù)后判斷和危險(xiǎn)分層中的應(yīng)用

NT-proBNP對(duì)慢性心力衰竭預(yù)后價(jià)值的證據(jù)首先來自澳大利亞一新西蘭心力衰竭研究。研究顯示，NT—proBNP高于中位數(shù)者，意味著在以后18個(gè)月隨訪期間發(fā)生失代償性心力衰竭事件和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。Val—HeFT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者入組時(shí)的NT—proBNP每增加500pg／ml，病死率增高3．8％，心力衰竭住院率增加3％。NT—proBNP是主要的獨(dú)立預(yù)后因素。我國(guó)研究也顯示，NT-proBNP對(duì)慢性心力衰竭患者的近期預(yù)后有預(yù)測(cè)作用，是預(yù)測(cè)心力衰竭患者是否發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。患者入院即檢測(cè)NT-proBNP還有助于遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。血漿NT—proBNP濃度>20000pg／ml者死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性是<20000pg／ml者的48．8倍。對(duì)于慢性心力衰竭患者，任何時(shí)間單次測(cè)定的NT—proBNP均有助于危險(xiǎn)分層。但重復(fù)測(cè)定會(huì)提供更多的預(yù)后信息，還可監(jiān)測(cè)心力衰竭的進(jìn)展。在慢性心力衰竭患者中，NT—proBNP的預(yù)后判斷價(jià)值通常優(yōu)于其他的生物標(biāo)記物，如內(nèi)皮素、腎上腺髓質(zhì)素、腫瘤壞死因子C一反應(yīng)蛋白、去甲腎上腺素和促紅細(xì)胞生成素等。將NT-proBNP與心肌損傷標(biāo)記物(如肌鈣蛋白)及影像技術(shù)相結(jié)合，能獲得較NT—proBNP更多的預(yù)后信息。

4．3NT—proBNP檢測(cè)指導(dǎo)門診慢性心力衰竭患者的監(jiān)測(cè)和治療

臨床觀察顯示，有效的心力衰竭治療(包括ACE抑制劑或ARB、利尿劑、螺內(nèi)酯、運(yùn)動(dòng)療法和CRT)會(huì)伴隨NT-proBNP水平的降低?，F(xiàn)認(rèn)為心力衰竭治療應(yīng)設(shè)定要達(dá)到的NT—proBNP靶目標(biāo)，有可能減少心血管事件，此即“NT—DroBNP檢測(cè)指導(dǎo)下的心力衰竭治療”，但目前該領(lǐng)域臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致。

Christchurch新西蘭預(yù)試驗(yàn)顯示，將門診心力衰竭患者(NYHAII～III級(jí)，LVEF<40％)隨機(jī)分組，接受NT—proBNP水平指導(dǎo)下的治療或根據(jù)臨床癥狀和體征評(píng)分指導(dǎo)下的治療，前者接受的治療方案逐步加強(qiáng)，直至NT—DroBNP達(dá)到靶目標(biāo)(<1691pg／m1)。研究結(jié)果顯示，NT—proBNP指導(dǎo)組的聯(lián)合終點(diǎn)(心血管死亡、住院或心力衰竭失代償)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(19比54，P=-0．02)。兩組問生活質(zhì)量、腎功能或心力衰竭癥狀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TIME—CHF研究旨在比較老年心力衰竭患者對(duì)NT—proBNP指導(dǎo)策略或癥狀指導(dǎo)下的治療的結(jié)果。顯示NT—proBNP指導(dǎo)組的患者經(jīng)過治療，NT—proBNP達(dá)到正常上限的2倍(75歲以下者<400Pg／ml，≥75歲者<800pg／m1)，較癥狀指導(dǎo)組全因住院率和生活質(zhì)量均無明顯改善。但NT—proBNP指導(dǎo)組患者因心力衰竭住院率低，主要見于75歲以下的患者。而75歲以上的患者未見從NT-proBNP指導(dǎo)的治療策略中獲益。

BATrLESCARRED：研究將心力衰竭患者隨機(jī)分為普通治療組、強(qiáng)化臨床治療組和NT—proBNP指導(dǎo)下的治療組。治療l2個(gè)月后，強(qiáng)化臨床治療組和NT-proBNP指導(dǎo)治療組全因死亡情況接近，均較普通治療組減少50％。NT-proBNP指導(dǎo)組中75歲以下者3年內(nèi)病死率低于普通治療組；而75歲以上者未顯著增加得益。

PRIMA試驗(yàn)[35l納入了345例住院伴有NT—proBNP增高(≥1700pg／m1)的心力衰竭患者。與其他試驗(yàn)不同，該試驗(yàn)未排除腎功能不全的患者。在治療心力衰竭后NT—proBNP水平下降≥10％(>850pg／m1)時(shí)，患者被隨機(jī)分配接受NT-proBNP指導(dǎo)下的治療或臨床指導(dǎo)治療。在NT—proBNP指導(dǎo)治療組，并不是對(duì)所有患者采用統(tǒng)一的NT—proBNP靶目標(biāo)，而是要求臨床醫(yī)師根據(jù)患者出院時(shí)或隨訪2周后的NT—proBNP(取決于哪個(gè)更低)，決定其NT—proBNP水平的靶目標(biāo)。在隨訪期間(中位數(shù)23個(gè)月)，兩組患者生存天數(shù)和未住院天數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間病死率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但NT—proBNP指導(dǎo)治療組內(nèi)NT—proBNP治療達(dá)標(biāo)的患者心血管獲益(無住院生存率及死亡率)優(yōu)于臨床指導(dǎo)治療組的患者。

4．4小結(jié)與建議

慢性心力衰竭的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、超聲心動(dòng)圖、胸片等各項(xiàng)檢測(cè)的綜合評(píng)價(jià)結(jié)果，NT—proBNP可以作為輔助檢查指標(biāo)，為臨床鑒別診斷提供更多的診斷信息，提高診斷的準(zhǔn)確率。

總體上，慢性心力衰竭患者血中NT-proBNP水平高于健康人和非心力衰竭患者，但增高程度不及急性心力衰竭。

慢性心力衰竭患者NT-proBNP水平增高的程度與臨床心功能分級(jí)和左心室射血分?jǐn)?shù)存在相關(guān)性：心功能分級(jí)越高、LVEF越低，NT-proBNP增高越顯著。LVFE降低的收縮性心力衰竭NT-proBNP水平總體上也低于LVEF正常的心力衰竭。

我國(guó)目前尚無較大病例數(shù)的比較研究，因此建議采用2008年ESC《歐洲急性與慢性心力衰竭診療指南》推薦的慢性心力衰竭NT-proBNP排除和診斷截點(diǎn)：NT—proBNP<400Pg／ml者慢性心力衰竭可能性甚小，NT—proBNP>2000pg／ml者慢性心力衰竭十分可能，而NT—proBNP介于400pg／ml和2000pg／ml之間者診斷不確定，需做進(jìn)一步的鑒別診斷試驗(yàn)。需強(qiáng)調(diào)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、心電圖、胸片和超聲心動(dòng)圖檢查進(jìn)行多指標(biāo)的鑒別診斷，不宜將NT—proBNP作為唯一的診斷依據(jù)。

NT—DroBNP水平是慢性心力衰竭最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后因素之一，并適用于不同嚴(yán)重程度的心力衰竭患者。對(duì)慢性心力衰竭，重復(fù)檢測(cè)NT-proBNP更有助于判斷遠(yuǎn)期預(yù)后，因此建議用于每一位患者的預(yù)后評(píng)價(jià)。

NT-proBNP治療監(jiān)測(cè)方面的研究結(jié)果并不一致。絕大多數(shù)治療監(jiān)測(cè)研究的入選患者已處于心力衰竭終末期，疾病本身就有很高的病死率，這也是難以出現(xiàn)陽性試驗(yàn)結(jié)果的原因。我國(guó)尚未有NT—proBNP用于治療監(jiān)測(cè)方面的研究，建議今后能進(jìn)行相關(guān)研究。

5NT—proBNP在冠心病中的應(yīng)用

急性心肌缺血可迅速激活心肌的利鈉肽系統(tǒng)，導(dǎo)致NT—proBNP分泌增多。其機(jī)制涉及多方面，其中缺血使心室舒縮功能障礙引起心肌牽拉是最重要的因素，而心肌缺血缺氧也能刺激NT—proBNP的產(chǎn)生。其他因素還包括心率增快、血管收縮、抗利尿作用、心肌肥厚和細(xì)胞增生等。

5．1急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)時(shí)的NT-proBNP

ACS患者血漿NT—proBNP水平增高的程度和持續(xù)時(shí)間，與心肌梗死范圍和左心室功能不全的程度成正比。ACS后NT—proBNP水平與心臟事件有關(guān)的報(bào)道C361最早見于1998年，研究對(duì)象主要是STEMI患者。以后的一些研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛患者NT—proBNP增高，在PCI術(shù)后恢復(fù)正常，由推論NT—proBNP對(duì)各種類型的ACS均有預(yù)后意義。2002年以后，一系列大樣本的觀察性研究明確顯示，NSTEMI患者的急性期NT—proBNP水平與近期或遠(yuǎn)期心血管死亡和(或)全因死亡密切相關(guān)，其作用獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素(肌鈣蛋白水平、臨床心力衰竭或左心室功能不全)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究入選了164例急性心肌梗死患者，入院時(shí)測(cè)定NT-proBNP水平，發(fā)現(xiàn)基線水平在75百分位數(shù)以上者1個(gè)月、6個(gè)月和≥12個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為75百分位數(shù)以下者的4．10、5．56和4．00倍。多因素Logistic回歸分析表明，NT—proBNP仍為ACS患者近期、中期和遠(yuǎn)期不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0．05)。NT—proBNP越高，死亡危險(xiǎn)越大。研究也發(fā)現(xiàn)，其預(yù)測(cè)死亡的能力與預(yù)測(cè)以后泵衰竭發(fā)生的能力有關(guān)，而不是預(yù)測(cè)缺血事件的再發(fā)。

5．2NT—proBNP與慢性穩(wěn)定性冠心病

慢性穩(wěn)定性冠心病患者心肌缺血發(fā)作后NT—proBNP水平可以升高。一些研究[3s一40]發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性冠心病患者的NT-proBNP水平與遠(yuǎn)期的全因死亡相關(guān)，且獨(dú)立于左室收縮功能不全和其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之外。另一研究顯示，一組就診時(shí)無心力衰竭臨床表現(xiàn)的穩(wěn)定性冠心病患者的NT—proBNP水平與以后發(fā)生的心血管事件(死亡、心肌梗死、腦卒中和心力衰竭)相關(guān)。NT—proBNP提供的預(yù)后信息結(jié)合臨床判斷和超聲心動(dòng)圖參數(shù)，可以進(jìn)一步提高患者的預(yù)后判斷能力。對(duì)進(jìn)行擇期PCI的冠心病患者，NT—DroBNP也能提供重要的預(yù)后信息。

5．3小結(jié)與建議

NT—proBNP是穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性冠心病重要的獨(dú)立預(yù)后因素，有助于預(yù)測(cè)以后發(fā)生心力衰竭或死亡的危險(xiǎn)。因此，建議對(duì)ACS患者在就診時(shí)應(yīng)檢測(cè)NT—proBNP，作為患者預(yù)后判斷和治療決策的依據(jù)。并建議在24～72h后和3個(gè)月后復(fù)查NT—DroBNP。對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者，建議間隔6—8個(gè)月測(cè)定一次NT—proBNP，作為預(yù)后判斷的參考。在臨床考慮病情有進(jìn)展時(shí)，建議復(fù)查。