2020年4月29日發(fā)表在Nature主刊的來自清華大學(xué)祁海課題組、鐘毅課題組和上?？萍即髮W(xué)胡霽課題組的論文“Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation”【2】解釋了神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控體液免疫中脾臟漿細(xì)胞生成的神經(jīng)化學(xué)和環(huán)路機(jī)制。

體液免疫中起特異性免疫作用的B細(xì)胞在淋巴結(jié)、脾臟中接受輔助T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的刺激分化為可以產(chǎn)生特異性抗體的成熟B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞，在接受刺激后的B細(xì)胞一部分直接成為能分泌抗體的漿細(xì)胞（plasma cell，PC）；另一部分會集中起來大量增殖，形成生發(fā)中心（germinal center，GC），并被進(jìn)一步篩選分化成漿細(xì)胞。

               B細(xì)胞的成熟過程，圖來自【5】

本文創(chuàng)新性使用酒精消融脾神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)失去神經(jīng)支配后由抗原免疫引起產(chǎn)生的脾臟漿細(xì)胞（spleen plasma cell, SPPC）大量減少，但是產(chǎn)生的GC沒有減少。動物靜脈注射外周神經(jīng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）發(fā)現(xiàn)免疫后動物的SPPC顯著增加，在B細(xì)胞表達(dá)膜上錨定的乙酰膽堿酯酶可以阻斷這種增加，說明ACh是直接促進(jìn)SPPC生成的物質(zhì)。

隨后研究人員又發(fā)現(xiàn)SPPC高豐度表達(dá)含α9亞基的乙酰膽堿受體，通過構(gòu)建嵌合體動物發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞特異性敲除Chrna9（乙酰膽堿受體α9亞基編碼基因，該敲除小鼠所有的B細(xì)胞缺乏α9亞基的乙酰膽堿受體）能減少免疫引起的SPPC生成，表明脾神經(jīng)活動通過激活B細(xì)胞nAChRs增強(qiáng)SPPC的產(chǎn)生。

已有研究報道T細(xì)胞可以在NE激活下分泌Ach【3】，研究人員通過構(gòu)建嵌合體動物特異性標(biāo)記表達(dá)膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶（choline acetyl transferase，ChAT）的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其周圍密集分布著NE神經(jīng)纖維和SPPC，化學(xué)遺傳學(xué)結(jié)合白喉毒素特異性殺死這類T細(xì)胞后，免疫引起的SPPC減少，但是GC不變，說明這類T細(xì)胞可能通過分泌乙酰膽堿中繼神經(jīng)對SPPC生成的調(diào)節(jié)作用。

在外周發(fā)現(xiàn)了脾神經(jīng)對SPPC生成的調(diào)節(jié)作用之后，研究人員嘗試尋找脾神經(jīng)與大腦的神經(jīng)連接。利用逆行跨多級的偽狂犬病毒示蹤發(fā)現(xiàn)脊髓、腦干和下丘腦有大量信號分布。其中與焦慮和恐懼的生理行為反應(yīng)密切相關(guān)的杏仁核中央核（central nucleus of the amygdala，CeA）和壓力相關(guān)的下丘腦室旁核（paraventricular nucleus of the hypothalamus，PVN）大量的神經(jīng)元被病毒標(biāo)記。

CeA和PVN都含有大量的促腎上腺激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）神經(jīng)元【4】，研究人員利用病毒策略滅活或者抑制CeA和PVN這類神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)免疫引起的SPPC都減少了；化學(xué)遺傳學(xué)激活這些神經(jīng)元，SPPC增加，消融脾神經(jīng)能消除這種作用。說明CeA和PVN的CRH神經(jīng)元通過脾神經(jīng)調(diào)控了SPPC的生成。

      既然大腦與脾臟的SPPC生成是有直接的解剖學(xué)和功能學(xué)的聯(lián)系，那么行為和情緒是不是也能通過大腦來影響免疫功能呢？因?yàn)镃eA與PVN都與應(yīng)激有關(guān)，研究人員測試了重度應(yīng)激和輕度應(yīng)激對免疫功能的影響。發(fā)現(xiàn)重復(fù)短時間高臺站立這種溫和的刺激能通過同時激活PVN和CeA來增加免疫后分泌特異性抗體的SPPC生成，并且這種溫和刺激后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)可以持續(xù)長達(dá)一個月。至此，文章提出，適當(dāng)?shù)膲毫赡芸梢栽鰪?qiáng)機(jī)體的體液免疫功能，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

引自Flurin Cathomas & Scott J. Russo. Nature. 2020

大腦作為機(jī)體功能的控制中心，維持著生理體征的穩(wěn)定、指導(dǎo)著本能行為和情緒以及認(rèn)知等高級行為的輸出。從一定程度上來說，大腦能根據(jù)外界信息的輸入調(diào)整內(nèi)部功能和穩(wěn)態(tài)，大腦狀態(tài)可以通過多個維度的網(wǎng)絡(luò)反映在生理體征、行為情緒上，而調(diào)節(jié)生理體征和行為情緒的網(wǎng)絡(luò)之間又可能存在相互影響。從大腦的司令部功能出發(fā)，可能是我們理解機(jī)體作為一個系統(tǒng)的整體性，以及穩(wěn)態(tài)破壞（亞健康、疾病等）后進(jìn)行整體干預(yù)的新角度。

作者：中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 李同學(xué)

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項(xiàng)紅兵教授，博士/碩士研究生導(dǎo)師。1991年畢業(yè)于同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系，2004年獲華中科技大學(xué)麻醉專業(yè)博士學(xué)位，2009年-2011年在耶魯大學(xué)和Oregon Health & Science University從事疼痛、瘙癢以及中樞與外周臟器神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)研究。

大腦調(diào)控外周臟器功能通常是由神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)來介導(dǎo)的。雖然已知脾臟有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，但一直以來無法明確神經(jīng)系統(tǒng)如何通過脾臟來調(diào)控免疫功能。祁海/胡霽/鐘毅合作研究正好填補(bǔ)這一空白。

該研究結(jié)果的重大意義在于：

第一，深化我們對脾臟功能的進(jìn)一步認(rèn)識。臨床上往往關(guān)注脾臟的病理狀態(tài)如脾功能亢進(jìn)，由于脾臟對接體循環(huán)，它對全身血液成分的調(diào)控能夠解釋肝-脾綜合征和全身性炎癥反應(yīng)的病理機(jī)制。以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，脾臟是膽堿能抗炎癥通路實(shí)現(xiàn)對炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控的功能樞紐，有研究分別揭示了迷走神經(jīng)-脾臟協(xié)同調(diào)控急性肺部感染損傷和腎臟缺血再灌注損傷的分子機(jī)制。此次新發(fā)現(xiàn)關(guān)注的是脾臟在機(jī)能正常狀態(tài)下，軀體行為刺激如鍛煉身體，可經(jīng)腦-脾神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾臟，發(fā)揮增強(qiáng)免疫功能的作用，這為脾臟神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個新視野。

第二，脾神經(jīng)活動響應(yīng)中樞刺激的探索過程將成為研究中樞干預(yù)外周臟器功能的標(biāo)準(zhǔn)范式。中樞神經(jīng)系統(tǒng)如何調(diào)控循環(huán)、呼吸、泌尿和消化等功能是一個新興的交叉學(xué)科研究熱點(diǎn)，許多重大科學(xué)問題需要回答。此研究使用病毒逆行追蹤方法繪制了連接脾臟和大腦的神經(jīng)環(huán)路圖，該方法依賴于監(jiān)測一種由病毒編碼的熒光蛋白表達(dá)，這種熒光蛋白可以“跳躍”穿過連接脾-腦神經(jīng)元的突觸，能夠追蹤并且確定了兩個關(guān)鍵的腦區(qū)（杏仁核和下丘腦室旁核）含有連接脾神經(jīng)的腦網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元。這為腦-脾神經(jīng)連接提供了重要的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)證據(jù)。與此同時，光遺傳學(xué)技術(shù)與電生理記錄又為脾神經(jīng)活動響應(yīng)中樞刺激提供了重要的功能學(xué)證據(jù)。相信未來數(shù)年外周臟器與腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)“對話”研究將迎來大的飛躍。