編譯：傻狍子，編輯：謝衣、江舜堯。

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1. PI3K–AGC信號通路

磷脂是影響下游免疫代謝途徑的關鍵的第二信使，因此在轉化率方面受到高度調控。磷脂代謝的一個主要調節(jié)因子是PI3K，它將磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸(PIP2)轉化為磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸(PIP3)。PIP3的生成允許質膜募集和含有pleckstrin同源(PH)結構域的蛋白的功能調節(jié)。因此，PI3K活性可以通過募集大量的PH域內的效應蛋白使其接近而產(chǎn)生亞細胞信號轉導中心。PI3K的活性誘導了多種調節(jié)細胞功能的信號通路，包括Akt(也稱為蛋白激酶B)、磷酸肌醇依賴蛋白激酶1(PDK1)、mTOR復合物1(mTORC1)和mTORC2(mTORC1和mTORC2將在下文中單獨討論)。在本節(jié)中，我們將描述PI3K相關信號網(wǎng)絡，特別是與T細胞中AGC激酶激活相關的信號網(wǎng)絡，以及它們如何影響細胞代謝(圖1)。 

I類PI3K是由催化p110亞基（p110α，p110β，p110δ或p110γ）和五個調節(jié)亞基同種型（p50α，p55α，p55γ，p85α或p85β）之一組成的異二聚體蛋白。在缺乏刺激的情況下，催化亞基的激酶結構域被調控亞基所抑制。PI3K底物的濃度與細胞活化狀態(tài)密切相關，在T細胞中，細胞活化狀態(tài)由TCR參與、CD28家族介導的共刺激和細胞因子信號轉導，如IL-2受體(IL-2R)的下游等決定。在上游激活后，PI3K的Src-homology-2(SH2)結構域可與上游受體或適配蛋白上特異性磷酸化的YXXM基序結合，導致調控亞基的抑制性連接被釋放，催化亞基向富含底物的質膜轉移。T細胞的激活與信號轉導和轉錄程序的改變有關，它通過分解代謝過程(如糖酵解和谷氨酰胺分解)來增強合成代謝，以滿足細胞對營養(yǎng)和能量增加的需求。這種從靜止狀態(tài)的退出對效應T細胞群的發(fā)展至關重要。事實上，PI3K的激活是此過程中一個重要的事件，因為它的下游信號級聯(lián)會導致有氧糖酵解和線粒體生物發(fā)生的增加，下文將對此進行更多的討論。

PI3K信號通路受磷酸酶活性負調控。具體來說，PIP3分別通過磷酸酶和肌腱蛋白同系物(PTEN)和含SH2結構域的肌醇5'-磷酸酶（SHIP）轉化為PIP2或PI-(3,4)-p2。SHIP在促進Th1細胞反應中起重要作用，而PTEN缺乏會導致T細胞過度活化，尤其是在次優(yōu)刺激下。PTEN在強TCR刺激或CD28共刺激時受到抑制，部分原因是由于Tec家族激酶IL-2誘導的T細胞激酶(Itk)，并且在CD8⁺ T細胞活化過程中也受到酰基甘油激酶(AGK)介導的磷酸化負調控。T細胞特異性PTEN缺乏的小鼠會產(chǎn)生與T細胞過度活化相關的自發(fā)性自身免疫，如前所述，也與淋巴瘤相關。調控T(Treg)細胞特異性PTEN缺乏也會導致Foxp3表達不穩(wěn)定(也稱不穩(wěn)定)而導致自身免疫，并降低Treg細胞的抑制功能。Treg細胞中PTEN的缺失與糖酵解和線粒體代謝的改變以及對Treg細胞穩(wěn)定性至關重要的保守非編碼序列的DNA甲基化的改變有關。缺乏Itk的T細胞，在T細胞激活時抑制PTEN功能的能力，在體外和體內都表現(xiàn)出Treg細胞分化的增加。因此，PI3K信號的負調控與適當?shù)拇x調控有關，以控制免疫穩(wěn)態(tài)和抑制腫瘤的發(fā)生。

PI3K的p110催化亞基可以被跨膜蛋白PI3K-interaction protein 1(PIK3IP1)直接抑制。激活后，T細胞下調PIK3IP1的表達，表明其在收到合適的激活信號前對PI3K信號有抑制作用。事實上，缺乏PIK3IP1的T細胞表現(xiàn)出活化增加和IL-2驅動的Th1細胞增殖。PI3K信號也被Roquin蛋白在mRNA水平上調控，這限制了編碼共刺激受體(如ICOS)的靶mRNA的翻譯。Roquin缺乏癥小鼠在不受控制的T卵泡助手(Tfh)細胞反應下產(chǎn)生類狼瘡樣自身免疫。有趣的是，Treg細胞特異性缺失導致T卵泡調節(jié)細胞增多，而T卵泡調節(jié)細胞能夠限制生發(fā)中心(GC)反應，但不能限制結腸炎。因此，PIK3IP1和Roquin在選擇性環(huán)境下抑制T細胞的反應，而不像PTEN介導的通常性的抑制。

盡管PI3K類(catalytic subunit vacuolar protein sorting 34(Vps34))在某些細胞類型的自噬和囊泡轉運中起重要作用，但其在免疫代謝信號轉導中的作用尚不清楚。有趣的是，T細胞的發(fā)育不需要Vps34，但是幼稚T細胞的存活在沒有Vps34的情況下會受到嚴重的損害，這可能是由于IL-7的促生存細胞因子受體(IL-7R)回收不當造成的。此外，Vps34缺陷的T細胞由于線粒體清除減少而表現(xiàn)出線粒體堆積增強，這可能也有助于降低存活率。總之，這些結果表明，PI3K信號支持代謝編程來協(xié)調T細胞的穩(wěn)態(tài)和功能。

最值得注意的含PH域的蛋白是AGC激酶的成員，包括PDK1、Akt、核糖體S6激酶(RSK，也稱為p90)和血清/糖皮質激素調節(jié)激酶1(SGK1)。PDK1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在激活其他AGC激酶(包括Akt和SGK1)中發(fā)揮重要作用(見下文)。在基因缺失的情況下，T細胞的活化能力（但不是生存能力）降低了，部分原因是由于缺陷NF-κB激活。TCR和CD28的激活促進了PDK1向質膜的募集并誘導其磷酸化，而PIP2拮抗或抑制PI3K的活性可使其磷酸化。PDK1在Thr513處依賴蛋白激酶C-θ（PKC-θ）的磷酸化，而不是激酶域的殘基的自動磷酸化(Ser241)，對驅動T細胞的活化作用至關重要。在活化的CD8⁺ T細胞中，PDK1參與代謝重編程，從而維持IL-2刺激下游的葡萄糖攝取和糖酵解；這個過程需要mTOR-HIF-1α(低氧誘導factor-1α)通路，但不是PI3K和Akt活性，盡管Akt對于編程其他T細胞亞群中的葡萄糖攝取至關重要。此外，自噬蛋白Atg7缺失的Treg細胞增加了PI3K-PDK1信號，這與mTORC1活性升高、糖酵解和自身免疫性疾病的發(fā)展有關。另一方面,缺乏對T細胞的基因會導致慢性腸道炎癥,由于CD8⁺ γδT細胞積累的失衡，T細胞中PDK1的缺乏會導致慢性腸道炎癥；這些小鼠的結腸炎是由于在缺乏PDK1的情況下Treg細胞功能降低所致。因此，適當調控PDK1的活性對于促進T細胞的適當活化以及Treg細胞控制炎癥的功能是至關重要的。

Akt是免疫細胞中研究最深入的AGC激酶，其激活是通過向質膜募集而誘導的。Akt的最大激活是通過Ser473位點的mTORC2磷酸化實現(xiàn)的，該位點可使Akt與底物結合，即PDK1的“PIF位點”，該位點可促進Akt在Thr308位點的磷酸化，mTORC2-Akt信號通路可協(xié)調T細胞的活化、分化和轉運。此外，Akt還激活與細胞代謝相關的過程，如在TCR后期增加糖酵解和共刺激受體激活。這一功能可能是通過Akt增加葡萄糖轉運蛋白1(GLUT1)的磷酸化來調節(jié)的，Akt促進葡萄糖轉運蛋白1向質膜的轉運。值得注意的是，Akt對記憶中糖酵解的初始激活起關鍵作用（而非幼稚的T細胞）至關重要，但Akt信號通路如何調節(jié)T細胞亞群間的葡萄糖代謝時間或激活的不同狀態(tài)仍不清楚。

Akt在T細胞中的一個重要作用是通過磷酸化調控forkhead box O37 (FoxO37)轉錄因子的活性，使其被排除在細胞核外并終止靶基因的轉錄。FoxO蛋白在靜止的細胞群(如幼稚T細胞)中具有更高的轉錄活性，它們通過KLF2促進穩(wěn)態(tài)細胞因子受體IL-7R的表達，以及細胞轉運分子(如CD62L、CCR7和S1PR1)的表達。T細胞特異性FoxO1缺乏的小鼠產(chǎn)生輕度的自身免疫，而Treg細胞特異性FoxO1缺乏癥的小鼠產(chǎn)生嚴重的、致命的自身免疫。有趣的是，最近的證據(jù)表明，FoxO1活性的適當下調對T細胞內環(huán)境穩(wěn)定至關重要，因為T細胞中含有組成性活躍的FoxO1突變體的小鼠也會產(chǎn)生嚴重的自身免疫。從機制上講，活化T細胞中的FoxO1下調通過持續(xù)的mTORC1信號和合成代謝，對細胞生長和增殖的協(xié)調非常重要。在Treg細胞中，FoxO1活性的“分級”增加具有特定于環(huán)境的功能；本構性FoxO1活性削弱了CD8⁺ T細胞驅動的Treg細胞對淋巴增生性疾病的依賴性抑制，而部分增強FoxO1活性可減少非淋巴組織(包括腫瘤)中Treg細胞的積累，導致抗腫瘤T細胞活性增強。因此，Akt-FoxO1信號通路可以動態(tài)調節(jié)T細胞的反應。

Akt信號通路中涉及的另一種絲氨酸/蘇氨酸激酶是糖原合酶激酶3(GSK-3)，該激酶在靜息細胞中構成活性，但通過Akt磷酸化而失活。活化的GSK-3通過限制活化的T細胞(NFAT)活性的核因子，促進T和B細胞的生存并限制活化中發(fā)揮重要的功能作用。然而，GSK-3的功能并不局限于幼稚細胞或靜息細胞，因為它也是代謝水平持續(xù)或升高的細胞(如GC B細胞)合成代謝的一個比例因子。因此，GSK-3在特定環(huán)境下的作用值得研究。AGC激酶(如RSK)及其底物在T細胞代謝編程中的作用一直備受關注。SGK1的作用將在后面的部分中討論。

PI3K-AGC信號仍然是免疫學研究的一個重要領域，我們繼續(xù)闡明其對免疫細胞分化和效應/記憶T細胞反應的強度的強大影響。這些信息一直是翻譯免疫學研究的中心焦點。具體來說，T細胞固有的PI3K信號在腫瘤微環(huán)境中是如何被影響的，對某些PI3K因子的調節(jié)能否提高治療的療效，如過繼細胞治療?

轉錄因子TCF-1(由Tcf7編碼)在慢性炎癥或腫瘤微環(huán)境中維持T細胞群干細胞樣狀態(tài)(稱為“干細胞性”)的作用，近年來引起了廣泛關注。事實上，細胞分裂過程中PI3K的不對稱分布可以通過對TCF-1的差異調節(jié)，在子細胞中賦予記憶或類似效應子的功能同一性。PI3K-TCF-1軸在腫瘤浸潤淋巴細胞功能中起重要作用；腫瘤微環(huán)境中細胞外鉀水平升高會抑制PI3K信號，導致腫瘤清除所需的T細胞效應功能降低。有趣的是，這種效應還與TCF-1表達升高和干細胞樣表型(包括自我更新和持久性)有關。

嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞是一種很有前途的抗癌治療方向，但復發(fā)和對CAR-T細胞治療無反應的問題突出表明，需要額外的工作來優(yōu)化這種療法。體外培養(yǎng)的CAR-T細胞中，PI3K-Akt信號通路的抑制導致了更集中的記憶表型，這些類型的CAR-T細胞表現(xiàn)出了更好的抗腫瘤效果。此外，針對PI3K的抗腫瘤治療并不是CD8⁺ T細胞的保留，因為對PI3K亞型p110δ的特異性抑制作用比傳統(tǒng)的CD4⁺和CD8⁺ T細胞對Treg細胞的影響更大。最后，髓樣細胞特異性PI3K調節(jié)也可能成為一個重要的戰(zhàn)略結合檢查點療法，因為靶向p110γ限制腫瘤浸潤骨髓細胞的抑制活性，這可能間接影響T細胞功能的腫瘤微環(huán)境。

PI3K依賴性激酶的下游靶區(qū)是一個重新引起人們興趣的話題，特別是對于細胞類型或環(huán)境特異性而言。例如，PDK1和Akt決定了轉錄程序激活CD8⁺ T細胞的差異，PDK1對于IL-2誘導的葡萄糖代謝和增殖至關重要，而Akt對于細胞運輸和IFN-γ產(chǎn)生至關重要。此外，TCR信號強度對CD4⁺ T細胞中Akt活性的調節(jié)也有差異，更重要的是對Akt依賴靶點的誘導，這些靶點與它們在體外分化為促炎效應細胞或Treg細胞有關。在GC B細胞中，由于磷酸化位點的優(yōu)勢和B細胞受體(BCR)信號負調節(jié)因子的優(yōu)先誘導，Akt的活性較非GC B細胞相比具有改變的活性；這項研究有助于解釋GC B細胞如何利用與非GC B細胞相同的信號分子抑制BCR信號傳導。“相同的分子，新的途徑”的概念是免疫代謝信號領域的一個令人興奮的想法，可能有助于闡明現(xiàn)有的文獻沖突。此外，它可能有助于確定相似的受體介導的信號傳導途徑如何在不同的免疫細胞亞群中賦予不同的功能程序，這也可以由這些途徑驅動的代謝物組成的改變來介導。

除了PI3K外，其他磷脂修飾酶也調節(jié)T細胞的功能。例如，在TCR參與后被激活的磷脂酶C-γ1（PLC-γ1）將PIP2酶切成二?；视停?/span>DAG）和肌醇-（1,4,5）-三磷酸酯（IP3）。IP3與內質網(wǎng)上的受體結合，導致內質網(wǎng)上的Ca²⁺流出，進而打開質膜上的Ca²⁺流入通道。升高的細胞質Ca²⁺濃度直接促進磷酸酶鈣調神經(jīng)磷酸酶的激活，使NFAT去磷酸化，允許其核轉運。這種信號級聯(lián)是促進糖酵解和氧化的T細胞增殖的重要調控因子。反過來，糖酵解的誘導可以前饋增強Ca²⁺-NFAT信號，進一步支持T細胞功能。DAG的轉化也是T細胞反應的重要調節(jié)因子，并由DAG激酶(DGK)介導，DAG激酶可將DAG轉化為磷脂酸。DGK的缺乏與T細胞中mTOR活性的激活有關。因此，其他與脂質相關的信號網(wǎng)絡如何控制代謝重編程將是未來研究的重要領域。

2. mTOR信號通路

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于兩個信號復合物mTORC1和mTORC2中，它們由不同的蛋白結合伴侶組成。mTORC1是由mTOR激酶、mTORC1的適配蛋白調節(jié)相關蛋白(Raptor)和哺乳動物致死SEC13蛋白8(MLST8;也稱為GβL)，以及抑制亞基prolinerich Akt substrate-1 (PRAS1)和它的靶點DEP域相互作用蛋白(DEPTOR)所定義的。而mTORC2則由mTOR、mTOR (Rictor)與DEPTOR的雷帕霉素不敏感伴侶，以及調控蛋白、哺乳動物應激激活蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)和Rictor-1或-2觀察到的蛋白(Protor1/2)組成。由于mTORC1具有與FKBP12-雷帕霉素復合物結合的能力，因此與mTORC2相比，mTORC1活性對雷帕霉素的抑制更為敏感，盡管這兩種復合物在長期或大劑量雷帕霉素治療后均受到抑制。

mTORC1信號對于T細胞在胸腺內的發(fā)育、外周動態(tài)平衡以及分化為效應CD4⁺ Th1，Th2和Th17細胞以及細胞毒性CD8⁺ T細胞至關重要。相比之下，Th1和Th2細胞分化更需要mTORC2活性的選擇性，同時還需要調節(jié)Tfh和Treg細胞的遷移。mTOR信號通路通過調節(jié)Treg細胞在體內的活化、譜系穩(wěn)定性和抑制功能，在拮抗傳統(tǒng)T細胞應答中起著額外的作用。最后，mTOR信號通路在淋巴組織中拮抗長壽命記憶CD8⁺ T細胞的分化，而在非淋巴組織中促進其發(fā)育。因此，mTOR信號是T細胞反應的中心調控因子。

mTOR信號通路參與許多細胞過程，通過其核糖體蛋白S6激酶(S6K;核糖體蛋白S6(S6)和真核翻譯起始因子4E(eIF4E)結合蛋白的上游激酶(4E-BPs)。另一方面，mTORC2可以誘導Akt Ser473磷酸化，以及PKC和其他AGC激酶的磷酸化。通過這些作用，mTORC2促進細胞增殖和存活，并在細胞遷移中發(fā)揮作用。在其功能中，mTOR作為細胞代謝的中心調節(jié)者的作用在T細胞中備受關注。在本節(jié)中，我們將重點介紹mTOR信號在T細胞中重新編程細胞代謝中的機制和功能(圖2)。 

溶酶體是驅動mTORC1活性的關鍵信號樞紐。mTORC1的幾種蛋白激活物定位于溶酶體，包括在腦內富集的小G蛋白Ras同源物(Rheb)和Rag(專性異二聚體，由RagA或RagB與RagC或RagD配對組成)，它們通過LAMTOR復合物與溶酶體膜結合。生長因子或受體酪氨酸激酶通過抑制結節(jié)性硬化癥復合物(Tsc)的GTPase激活蛋白(GAP)功能，誘導mTORC1活性；包括Tsc1、Tsc2和Tbc1d7)；Tsc2的抑制磷酸化通常由Akt介導，但也可能由RSK或細胞外信號相關激酶-1或-2(Erk1/2)驅動。因此，Rheb保留了其與GTP結合的狀態(tài)，當其被瞬時募集到溶酶體膜時，可以促進mTORC1的激活。TCR和CD28共刺激信號是抑制Tsc2磷酸化的主要網(wǎng)絡，Tsc2的缺失導致T細胞的自發(fā)激活和T細胞穩(wěn)態(tài)的改變。然而，其他途徑，包括胰島素或Wnt信號傳導，也可能促進mTORC1信號的T細胞激活、分化或功能。雖然mTORC2的激活是由PI3K誘導的PIP3與mSIN1結合介導的，但尚不清楚調控mTORC2活性的確切機制。因此在AGC激酶功能可能至關重要的生理條件下，mTORC2的激活可能會增加，但其確切的機制尚不清楚。

氨基酸是誘導mTORC1激活的主要營養(yǎng)信號。選擇性氨基酸儲存在溶酶體中，在營養(yǎng)充足的條件下，它們通過溶酶體v-ATPase流入細胞質，當SLC38A9與精氨酸結合時，其活性由SLC38A9調節(jié)。在氨基酸刺激下，Rag蛋白轉化為其活性狀態(tài)(RagA-或RagB-GTP與RagC-或RagD-GDP)，從而與Raptor結合，并將mTORC1募集到Rheb參與的溶酶體。氨基酸被上游復合物“感知”，激活Rag復合物，包括sestrin(與亮氨酸結合)和CASTOR1(與精氨酸結合)，它們導致抑制Rag功能的GATOR2復合物失活。亮氨酸tRNA合成酶(LRS)和卵泡蛋白(Flcn)與卵泡蛋白相互作用蛋白(Fnip; Fnip1和Fnip2的異構體)，傳感系統(tǒng)也被報道通過充當RagC或RagD的間隙來促進Rag復合體的激活；值得注意的是，LRS也可以激活Vps34來刺激mTORC1的磷脂酶D依賴性激活，也可以通過其GTPase GATOR1促進RagA或RagB的GTP結合，盡管這種作用迄今為止只在酵母中發(fā)現(xiàn)。谷氨酰胺在谷氨酰胺分解過程中轉化為α-酮戊二酸（α-KG）時，也可以間接誘導Rag復合物活性，這可能是由亮氨酸依賴性谷氨酰胺酶（GLS）激活引起的。其他營養(yǎng)物質，如葡萄糖和膽固醇，可以部分通過與SLC38A9或Neiman-Pick C1復合物的通訊，以Rag依賴的方式啟動mTORC1信號，這需要在T細胞中進一步研究。

氨基酸也被報道可以獨立于活化的Rag復合物調控mTORC1的活化。例如，谷氨酰胺通過亮氨酸來源的ADP-核糖基化因子1乙酰輔酶A (acetyl - CoA)激活mTORC1，也可以通過蛋白乙?；揎?/span>Raptor，使其表達穩(wěn)定，從而激活mTORC1。谷氨酰胺的能力促進mTORC1激活細胞刺激后需要CBM (CARMA1-Bcl10-MALT)復合物，但機制尚不清楚，因為它與典型的NF-κB信號無關。此外，在氨基酸(尤其是精氨酸)存在的情況下，活化的Treg細胞(可能還有傳統(tǒng)的T細胞)中的Tsc復合物被溶酶體取代，從而激活mTORC1信號。因此，氨基酸檢測和調控抑制mTORC1激活的間隙之間似乎存在協(xié)調的關系。

最近的工作已經(jīng)確定了營養(yǎng)轉運蛋白在原始CD4⁺和CD8⁺ T細胞間表達的基線差異。在免疫信號的刺激下，營養(yǎng)轉運蛋白的表達增加，促進營養(yǎng)流入(CD4⁺和CD8⁺ T細胞亞群的上調程度不同)，包括ASCT2(谷氨酰胺轉運蛋白)和LAT1-CD98復合物(亮氨酸或其他中性氨基酸轉運蛋白)的上調。增加這些轉運蛋白的表達不僅對下面討論的代謝重編程有重要作用，而且對誘導或維持mTORC1信號通路也有重要作用。事實上，在缺乏LAT1-和ASCT2-的T細胞中，受亮氨酸和谷氨酰胺驅動的mTORC1的激活受損，而在CD98缺乏的Treg細胞中，mTORC1的激活也減少了，這可能是由于異亮氨酸內流減少所致。有趣的是，氨基酸對于在Treg細胞中促進TCR和CD28依賴的mTORC1信號傳導也至關重要，這表明氨基酸以及可能的其他營養(yǎng)物質不僅促進mTORC1活化，而且還是免疫受體誘導（過程）的先決條件。我們將其稱為“許可”）并維持mTORC1的活動。其他營養(yǎng)物質是否也啟動了mTORC1水平的免疫受體信號通路或其他信號通路仍有待探索。

細胞代謝是T細胞反應的重要介質。mTORC1信號通路促進代謝重編程，增加有氧糖酵解、谷氨酰胺分解和線粒體代謝重構。T細胞激活后，mTORC1上調轉錄因子c-Myc的表達，其活性對促進葡萄糖和谷氨酰胺代謝相關基因的表達至關重要，包括己糖激酶2(糖酵解的速率消除酶)和GLS；這些c-Myc依賴的程序的誘導對于效應T細胞的增殖和分化是至關重要的。此外，mTORC1通過上調HIF-1α表達來維持支持Th17細胞分化（但拮抗Treg細胞）分化的糖酵解作用，這就需要上游的PDK1但不是PI3K信號傳導。

通過調節(jié)AGC激酶的激活，mTORC2的活性也與代謝重編程有關，盡管其功能在早期的代謝編程（即在初始靜止退出期間發(fā)生）似乎不太重要。因此，mTORC2可以被認為是mTORC1相關的代謝重編程的放大器。例如，mTORC2活性通過誘導Akt活性促進GLUT1的表面表達，從而支持糖酵解的最佳誘導，而GLUT1可調節(jié)Th1和Tfh細胞的分化。有趣的是，mTORC2的活性也促進了Th2細胞的分化，這也需要糖酵解，通過PKC依賴性誘導GATA3的表達。mTORC2信號還可以調節(jié)線粒體接觸處GSK-3的akt依賴性失活，使線粒體中的丙酮酸氧化。由細胞外礦物質(如鈉)形成的代謝程序也可能受到mTORC2的調節(jié)。例如，SGK1被mTORC2激活，在高鹽度條件下誘導SGK1表達，通過維持IL-23受體的表達促進致病Th17細胞的產(chǎn)生。SGK1在抑制Th1細胞發(fā)育的同時也正調控Th2細胞的分化。在T細胞中激活mTORC2靶的選擇性的分子機制有待發(fā)現(xiàn)。

mTOR信號也在調節(jié)線粒體代謝中起多效性作用。幼稚T細胞的線粒體代謝為分解代謝，支持細胞內穩(wěn)態(tài)。在這些條件下，mTOR信號被積極地保留在較低水平，從而使這些細胞處于靜止狀態(tài)。幼稚T細胞的線粒體含量也很低，隨著細胞分化為效應T細胞而增加。mTORC1的激活通過誘導幾種線粒體蛋白(包括線粒體核糖體亞基)促進線粒體生物發(fā)生。這些效應也可能是由Tfam(轉錄因子A，線粒體)的mTORC1-4EBP1依賴性上調介導的，Tfam促進線粒體DNA衍生基因的表達。隨著細胞從效應T細胞向記憶T細胞過渡，線粒體功能進一步增強；這種增強的線粒體功能部分是由CD28共刺激驅動的線粒體融合介導的。這一事件也可能與mTOR信號轉導減少有關，但調控mTOR信號轉導下調的效應T細胞到記憶T細胞轉導的確切機制仍不清楚。

mTORC1依賴的線粒體代謝上調促進高效的OXPHOS，并產(chǎn)生不同的表觀調節(jié)代謝產(chǎn)物(例如，α-KG、2-羥基戊二酸酯和乙酰輔酶a)調節(jié)T細胞功能的編程。線粒體生物發(fā)生增加的另一個后果是增強了絲氨酸和葉酸依賴的單碳代謝，這調節(jié)了甲基供體s-腺苷蛋氨酸(SAM)以及對T細胞活化很重要的谷胱甘肽和核苷酸的生成。在T細胞中，單碳代謝相關酶的上調需要激活mTORC1，這可能是通過依賴于mTORC1的ATF4激活介導的。綜上所述，mTOR的活動協(xié)調轉錄和轉錄后編程，調節(jié)合成代謝，以控制T細胞的反應。

脂質和膽固醇是細胞膜的組成部分，是T細胞反應的重要調節(jié)因子。新生脂質和膽固醇合成促進激活誘導的T細胞增殖和分化。這種代謝轉移部分是由TCR激活下游的mTORC1控制的，因為依賴Raptor的CD4⁺ T細胞有較低的脂質合成相關基因表達(如Hmgcr(編碼HMG-CoA還原酶，HMGCR;甲羥戊酸合成的限速酶)，Fasn和Scd)，與減少增殖和細胞生長有關。這些影響也延伸到Raptor缺失的Treg細胞。與mTORC1不同，mTORC2在脂質代謝中的作用在免疫細胞中尚不清楚，但一些研究表明，它通過調節(jié)神經(jīng)酰胺合成酶的活性，在神經(jīng)鞘脂質的從頭合成中發(fā)揮作用。有趣的是，神經(jīng)酰胺合成參與促進人類T細胞中有效的TCR信號傳導，激活和效應反應，這似乎是通過未知機制與線粒體呼吸有關。

脂肪酸的合成是由胞質酶乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1)啟動的，它促進線粒體衍生的乙酰輔酶A轉化為丙二酰輔酶A，丙二酰輔酶A是脂肪酸合成的前體。

在體外，T細胞中的ACC1缺失可抑制Th17并誘導Treg細胞分化，這是通過ACC1抑制劑soraphen A來實現(xiàn)的。值得注意的是，ACC1的藥理學或遺傳抑制不僅阻礙脂肪酸的合成，而且還通過糖酵解和三羧酸循環(huán)阻礙代謝通量，這可能是由于代謝中間體(如檸檬酸或其他)的積累，從而加強對這些途徑的反饋抑制。

缺乏ACC1也會損害Th1和Th2細胞的發(fā)育。另一方面，在T細胞中ACC1的缺失并不會影響CD8⁺ T細胞的功能，盡管它會增加細胞的死亡，減少細菌感染時效應T細胞的擴張。這些發(fā)現(xiàn)提示脂肪酸的合成對CD8⁺ T細胞的持久性很重要。線粒體同種型ACC2通過抑制肉堿棕櫚酰轉移酶a（CPT1a）依賴性脂肪酸β-氧化（FAO）參與平衡線粒體中的脂質代謝，但這種作用對于CD8⁺ T細胞功能不是必需的。

在T細胞中，mTORC1通過增加固醇調節(jié)元件結合蛋白1（SREBP1; SREBP1-a和SREBP1-c的異構體）和SREBP2的表達來誘導從頭脂質和膽固醇合成，它們可能與膽固醇依賴性連接激活mTORC1。mTORC1還使脂蛋白1磷酸化，從而促進了脂蛋白1的核定位并允許SREBP表達和功能的誘導。SREBPs的活性也受膽固醇感應蛋白SREBP切割激活蛋白(SCAP)的直接控制。具體來說，當膽固醇濃度高時，SCAP將SREBP隔離在內質網(wǎng)中。膽固醇消耗后，SCAP-SREBP復合物轉移到反式高爾基體，SREBP被蛋白酶S1P和S2P裂解，使SREBP從高爾基體轉移到細胞核，并在細胞核中調控脂肪生成誘導基因和轉運蛋白的表達。研究表明，SREBP在T細胞中發(fā)揮重要作用。T細胞中SCAP的缺失不影響體內平衡增殖，但會影響激活誘導的細胞生長、增殖和分化，從而促進體內病毒感染的清除。添加外源性膽固醇可恢復細胞生長和增殖的減少，后者支持細胞膜的生物發(fā)生。通過c-Myc，HIF-1α和AMPK依賴性機制，SCAP缺乏還抑制了代謝重編程，使其向糖酵解，谷氨酰胺分解和線粒體功能起作用，這可能會通過限制上游促脂代謝物（例如乙?；?/span>CoA）進一步阻礙脂質合成。因此，SREBPs是激活T細胞代謝編程的多因子調節(jié)因子。

當細胞內膽固醇的積累可能阻礙SREBP活性時，激活的T細胞如何維持SREBP功能?首先，SULT2B1是一種氧固醇代謝酶，它的表達在T細胞激活時上調。因此，可能由膽固醇代謝的氧固醇不能激活肝X受體(LXR)轉錄因子，后者通過增加ABCG1轉運蛋白的表達來促進膽固醇外流。缺乏LXRβ的T細胞具有增加的細胞增殖能力，而ABCG1的缺失（而不是相關蛋白ABCA1）則以與LXR激活相同的程度降低T細胞的增殖154，表明SREBP和LXR在T細胞增殖中具有功能拮抗作用。這些作用可能與mTOR活性的ABCG1依賴性抑制有關。其次，膽固醇衍生物可以調節(jié)TCR信號的強度或持續(xù)時間，膽固醇酯和膽固醇硫酸鹽會降低TCR信號強度。盡管TCR信號的增加，但降低膽固醇酯不會改變糖酵解或線粒體耗氧量，可能暗示膽固醇衍生物對mTOR活化具有抑制作用，這方面的問題仍有待解決。

除了SREBP外，脂肪酸還在維持親脂編程中發(fā)揮信號轉導作用。例如，脂肪酸激活過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferation-activated receptor, PPARs)，這是一種核激素受體，對脂質代謝和細胞內葡萄糖穩(wěn)態(tài)非常重要。CD28共刺激增強mTORC1激活以及脂肪酸的攝入，增加PPARγ表達式和活動，從而分別增加T細胞中PPARγ的表達和活性。此外，PPARγ缺陷型CD4⁺ T細胞的增殖，存活和Th17細胞分化降低，這與小鼠自身免疫和移植物抗宿主疾病反應減弱有關。這些特征還與TCR刺激時減少的代謝重編程有關，并且活化中的缺陷通過外源脂肪酸得以恢復。

脂肪酸的長度有所不同，總碳原子數(shù)從1到6的脂肪酸通常被歸類為短鏈脂肪酸，而7-12個碳原子的脂肪酸被定義為中鏈脂肪酸；長鏈脂肪酸有12個以上的碳。微生物源的丁酸SCFA促進細胞代謝，增強活化的CD8⁺ T細胞的記憶分化潛能；丁酸鹽還能促進抗原再刺激時的最佳回憶反應，這一效應也被觀察到與誘導糖酵解的醋酸SFCA有關。腸源性SCFAs也支持非淋巴組織中Treg細胞的生成。飲食中的LCFAs會改變腸道菌群的組成。此外，LCFAs促進Th1和Th17細胞的分化，而SCFAs促進Treg細胞的形成，表現(xiàn)出由不同脂肪酸驅動的獨特表型。

最近的研究表明，新合成的脂質還可以促進某些T細胞亞群的分解代謝功能。例如，記憶性CD8⁺ T細胞對LCFA的吸收低于效應性CD8⁺ T細胞。相反，在IL-7的刺激下，記憶CD8⁺ T細胞可以增加甘油導入水通道蛋白9的表達，促進甘油三酯(TAGs)的合成，并通過FAO維持ATP的產(chǎn)生。因此，TAG的合成是調節(jié)記憶T細胞存活和自我更新的重要過程，可以用于對這些過程的治療性操作。

自噬是一種促進細胞質成分降解的進化保守途徑。這一過程是通過形成一種稱為自噬體的雙膜胞內細胞器開始的，通過一系列生化反應，自噬體與溶酶體融合，降解和回收內部的蛋白質和細胞器。當營養(yǎng)濃度充足時，mTORC1通過直接抑制自噬所需的ULK復合物(ULK1、Atg13和FIP200)活性，削弱自噬通量。mTORC1還可以在溶酶體生物發(fā)生水平上間接影響自噬。具體而言，mTORC1通過抑制轉錄因子EB(TFEB)家族轉錄因子來抑制溶酶體的生物發(fā)生，從而誘導大量溶酶體和自噬特異性基因的表達。另一方面，在營養(yǎng)限制下，mTORC1活性被抑制，導致ULK復合物和TFEB轉錄因子的激活，從而誘導自噬。

自噬對T細胞的穩(wěn)態(tài)、功能和分化至關重要。例如，成熟T細胞中Atg7的缺失降低了細胞存活率。此外，與幼稚T細胞相比，抗原特異性CD8⁺ T細胞的自噬通量更高。在LCMV急性感染期間，自噬在CD8⁺ T細胞增殖擴張過程中下調，而自噬在反應收縮期前上調。效應CD8⁺ T細胞中自噬蛋白Atg5或Atg7的缺失與細胞存活和記憶性CD8⁺ T細胞的產(chǎn)生有關。自噬還支持T細胞的抗腫瘤免疫功能。此外，自噬在Treg細胞中較幼稚CD4⁺ T細胞上調，促進Treg細胞對自身免疫、抗腫瘤免疫等炎癥反應的抑制。這些作用在一定程度上歸因于在缺乏自噬的情況下Treg細胞存活率降低。值得注意的是，我們最近發(fā)現(xiàn)，抑制Treg細胞的自噬與mTORC1活性增加和糖酵解有關，部分原因是下調PI3K相關信號元件表達的缺陷。在自噬缺陷的CD8⁺ T細胞中也觀察到糖酵解升高。因此，自噬在T細胞適應性和功能的許多方面起重要作用。

Tsc復合物、Rheb、Rag、Raptor、Rictor等蛋白是影響T細胞中mTOR活化的保守信號節(jié)點。尚待確定的是，是否存在不依賴TCR的信號網(wǎng)絡（例如“信號3”細胞因子）或除氨基酸外的其他營養(yǎng)物質的獨特蛋白質傳感器，它們可以直接促進T細胞中mTORC1的激活。此外，除了Tsc復合物外，T細胞特異性蛋白對免疫信號和營養(yǎng)物質的反應中直接拮抗mTOR活性的機制尚不清楚。這些可能還包括代謝物的傳感器，如最近識別的SAM，可能抑制(或激活)mTORC1，以傳遞T細胞反應的特異性。另一個尚不清楚的方面是依賴mTORC1的信號是如何傳遞到功能T細胞反應的。例如，通過缺失Raptor來完全消除mTORC1信號是如何抑制線粒體生物發(fā)生的，而通過缺失Rheb來不完全抑制mTORC1信號是如何增加線粒體合成的?

mTORC1信號的“逐步”減少如何改變代謝程序，并最終改變細胞命運的一個可能的解釋可能在于對下游靶點的離散調控。事實上，我們已經(jīng)證明4E-BP1的磷酸化比S6K更能抵抗Rheb的缺失，這與T細胞活化的缺陷比Raptor缺陷更溫和有關；這些觀察結果與4E-BP1軸比S6K軸更有選擇性地促進淋巴細胞的生長和增殖是一致的。同樣，mTORC2靶點在不同生理環(huán)境下如何影響T細胞功能也將是一個有趣的定義，因為研究表明Akt、PKC和SGK1在T細胞反應中發(fā)揮獨特的作用。最后，利用質譜方法識別T細胞中新的mTOR靶點是可以實現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)可能會發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，在這些靶點中，mTOR信號的某些選擇性方面可能會受到抑制，而不會損害其他方面，例如，指示在不抑制Treg細胞功能的情況下抑制促炎T細胞反應，這對于建立免疫耐受性是很重要的。

3. LKB1–AMPK信號通路

LKB1-AMPK信號通路在調節(jié)細胞代謝、增殖和生存以應對營養(yǎng)和能量需求的改變方面起著核心作用。LKB1-AMPK信號通路促進產(chǎn)生ATP的分解代謝途徑，使T細胞在應對能量壓力時具有代謝可塑性。LKB1和AMPK通過調節(jié)代謝重編程，促進T細胞的分化和功能。在本節(jié)中，我們將描述LKB1和AMPK活性是如何被調節(jié)的，它們對代謝的影響以及在T細胞介導免疫中的作用(圖3)。 

LKB1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，具有腫瘤抑制作用，參與細胞代謝和增殖的調控。LKB1有許多下游目標，包括定義最明確的AMPK和AMPK相關激酶，如BRSK、NUAK和MARK。LKB1的上游調控是通過細胞定位和翻譯后修飾介導的。LKB1與STE20相關的適配體(STRAD)和MO25形成復合物，分別促進LKB1的細胞質定位和激酶活性。此外，Akt可以通過促進LKB1的核保持來抑制LKB1。LKB1經(jīng)歷了許多翻譯后修飾，包括磷酸化、甲羥戊酸通路相關蛋白法內?；?、泛素化、SUMOylation和乙?；?/span>；然而，這些修飾中有多少調節(jié)LKB1活性和所需的修飾酶尚不清楚。此外，許多上游調控因子對T細胞LKB1信號轉導的作用仍未被充分研究。

AMPK是一個保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶,由α-、β-和γ-subunits。AMPK信號通過感知AMP/ADP：ATP比值來調節(jié)細胞內的能量水平。此外，與CBS3重復結合的AMP和ADP限制了磷酸酶對AMPK催化α亞基（促進AMPK激酶活性的關鍵磷酸化位點）上的Thr172的訪問。營養(yǎng)物利用率的變化也可以調節(jié)AMPK。葡萄糖和谷氨酰胺缺乏癥可在不改變細胞內ATP水平的情況下誘導T細胞急性AMPK活化。葡萄糖饑餓還通過降低胞內果糖-1,6-二磷酸(FBP)濃度而獨立于AMP/ADP促進AMPK的活化。低FBP水平使FBP酶醛化酶促進LKB1-Axin與溶酶體/核內體SLC38A9-v-ATPase-調節(jié)器網(wǎng)絡的結合，從而激活AMPK；FBP缺失是否導致T細胞AMPK活化尚不清楚。最終，代謝產(chǎn)物的復雜調控使得AMPK活性在不同的能量脅迫條件下呈“分級”反應。

至少有三個上游激酶調節(jié)AMPK Thr172磷酸化：LKB1，鈣調蛋白激酶激酶2(CaMKK2)和TGF-β-activating激酶1(TAK1)，其中LKB1和CaMKK2研究的最為清楚。如前所述，LKB1是作用于Thr172的主要激酶。此外，通過CaMKK2的調控，AMPK可能在Ca²⁺介導的信號傳導中發(fā)揮作用。在T細胞中，TCR和Ca²⁺信號傳導以及CD28共同刺激，共同通過CaMKK2迅速而短暫地激活AMPK。Fnip1和Fnip2與AMPK形成復合物，Fnip1的功能缺失突變提高了B細胞的AMPK活性，使Fnip1成為AMPK的負調控因子。Fnip1功能受損的后果是AMPK和mTOR信號失調。此外，Fnip1通過維持細胞內ATP水平，促進了胸腺內不變的自然殺傷T細胞的發(fā)育。Fnip結合蛋白Flcn也與AMPK相互作用，并且可以作為AMPK信號的負調節(jié)劑，并且有一些證據(jù)表明AMPK相互調節(jié)Fnip1和Flcn。除了Fnip–Flcn復合物以外，Roquin還可以直接結合AMPKα1亞基并限制AMPK信號傳導，這可能是通過將AMPK螯合成應激顆粒而實現(xiàn)的，Tfh細胞應答需要Roquin介導的AMPK調節(jié)。Flcn-Fnip1-AMPK信號通路在T細胞生物學中的作用仍不明確。

與低營養(yǎng)豐度誘導的AMPK活性一致，AMPK活性通常與分解代謝產(chǎn)生ATP的程序有關。AMPK可以直接磷酸化Raptor的兩個絲氨酸位點(人類Raptor的Ser722和Ser792位點)，促進14-3-3與Raptor的結合，干擾mTORC1信號通路。此外，LKB1-AMPK激酶級聯(lián)磷酸化Tsc2的一個位點，促進其GAP活性，從而抑制mTORC1信號。與前面描述的mTORC1的抑制作用相反，AMPK通過ULK1的磷酸化激活自噬。ULK1可促進自噬介導的線粒體穩(wěn)態(tài)，促進T細胞存活。此外，與mTOR調節(jié)無關，當葡萄糖受到限制時，AMPK還通過p53在Ser15位點的磷酸化來介導細胞周期阻滯。因此，LKB1-AMPK信號通路通過限制能量脅迫期間的合成代謝和細胞生長來促進細胞存活。

AMPK還可以通過調節(jié)酶ACC1、ACC2和HMGCR來抑制脂肪酸和膽固醇的合成。AMPK磷酸化ACC1 Ser79和ACC2 Ser212可抑制乙酰輔酶A向脂肪酸合成前體丙二酰輔酶A的轉化。分別在ACC1和ACC2上發(fā)生Ser79和Ser212位點突變的小鼠，其脂肪生成水平升高，而FAO水平降低，這表明AMPK依賴抑制ACC1和ACC2可促進FAO的合成。此外，通過戊糖磷酸途徑產(chǎn)生的代謝物5-磷酸核酮糖對LKB1-AMPK途徑的破壞促進了脂肪生成。然而，LKB1也可以促進甲羥戊酸代謝，以AMPK無關的方式支持Treg細胞的穩(wěn)態(tài)。因此，LKB1 -AMPK信號通路主要作用是抑制脂質合成途徑，而不依賴AMPK的LKB1信號通路可能在選擇性的環(huán)境中促進脂肪從頭合成。

如前所述，由線粒體驅動的分解代謝程序支持靜止的T細胞內環(huán)境穩(wěn)定可由FAO提供能量。記憶CD8⁺ T細胞的某些子集表達高水平的CPT1a是LCFAs的線粒體轉運蛋白。AMPK在記憶性CD8⁺ T細胞中誘導了FAO，而腫瘤壞死因子(TNF)相關因子-6(TRAF6；TNF受體超家族及其他免疫受體下游信號)的缺乏嚴重損害了IL-2停藥后CD8⁺ T細胞中的AMPK信號和FAO，誘導了不受抑制的代謝應激，并與記憶性CD8⁺ T細胞發(fā)育受損相對應。重要的是，使用AMPK激動劑二甲雙胍對TRAF-6缺陷小鼠進行體內治療，可部分恢復記憶CD8⁺ T細胞的生成。此外，AMPKα1對CD8⁺ T細胞召回反應至關重要。因此，AMPK信號可以促進脂質代謝，以產(chǎn)生功能性記憶CD8⁺ T細胞群。

最近利用遺傳小鼠模型進行的研究對線粒體在T細胞亞群中的作用提出了質疑。與依托莫司的shRNA敲低或CPT1a的藥理學抑制相反，具有T細胞特異性缺失Cpt1a的小鼠沒有記憶CD8⁺ T細胞或Treg細胞產(chǎn)生缺陷。此外，缺乏Treg細胞特異性CPT1a的小鼠表現(xiàn)出正常的免疫穩(wěn)態(tài)，提示依賴CPT1a的FAO對于Treg細胞功能在體內建立免疫耐受是必不可少的。這些差異可能部分歸因于高劑量依托莫司的脫靶效應，如輔酶A水平的耗竭，而輔酶A水平是驅動脂肪酸合成等功能的關鍵。

記憶T細胞反應對抗腫瘤免疫也很重要。HIF-1α活動通過刪除希佩爾林道病蛋白促進糖酵解，導致效應記憶T細胞生成和發(fā)揮功能。在腫瘤細胞的研究已經(jīng)證明LKB1的中斷或AMPK信號促進有氧糖酵解,在某種程度上，導致糖酵解酶的轉錄增加。LKB1-AMPK依賴于HIF-1α監(jiān)管也可能部分取決于mTORC1的抑制。LKB1-AMPK信號可能間接介導排Th17和Treg細胞譜系分化的HIF-1α或者ACC1介導的和線粒體氧化代謝的變化。此外，最近的研究表明,LKB1促進穩(wěn)定Foxp3的表達,以及Th2類似的Treg細胞發(fā)育，獨立于AMPK和mTORC1-HIF-1α信號傳導，但依賴于β-連環(huán)蛋白信號傳導。在TCR介導的Treg細胞激活后，線粒體功能和線粒體依賴性代謝程序（包括FAO或嘌呤和嘧啶代謝）需要LKB1信號傳導。這些發(fā)現(xiàn)強調了LKB1和AMPK調節(jié)代謝重編程來調節(jié)T細胞分化和Treg細胞功能。

適應性免疫反應需要代謝，需要適應營養(yǎng)和代謝的改變，以支持它們在激活和感染部位的生存和增殖擴張。如上所述，mTORC1信號與mTORC2活動相結合，協(xié)調許多滿足這些代謝需求所需的初始事件。AMPK還可以使T細胞代謝適應，這可以獨立于TCR信號而發(fā)生。例如，葡萄糖缺乏的T細胞損害了細胞的增殖，存活和功能，而AMPKα1的缺乏進一步加劇了細胞死亡。AMPK通過促進參與谷氨酰胺攝取和代謝的基因表達，支持谷氨酰胺分解和線粒體氧化磷酸化在沒有葡萄糖的情況下維持細胞內ATP水平，從而促進T細胞存活。此外，AMPK通過PGC-1α介導的線粒體生物發(fā)生和磷酸化線粒體裂變因子以啟動線粒體裂變來調節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)，這可能允許持續(xù)的糖酵解和T細胞的抗腫瘤功能。此外，AMPK通過ULK1介導受損線粒體的循環(huán)，這一過程可以通過線粒體中活性氧的增加來誘導。因此，AMPKα1缺乏會削弱主要效應子CD8⁺ T細胞對體內病毒和細菌感染的反應，或在淋巴細胞減少的環(huán)境中CD4⁺ Th1和Th17細胞的擴增。因此，AMPK在營養(yǎng)缺乏和線粒體穩(wěn)態(tài)期間控制代謝重編程，以促進效應T細胞的反應。

了解LKB1-AMPK信號軸的調控是免疫學研究的一個重要領域。T細胞必須適應炎癥和營養(yǎng)缺乏的條件，如腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的情況；因此，AMPK等調節(jié)代謝靈活性的途徑可能在過繼T細胞治療中具有重要意義。LKB1磷酸化許多激酶，而AMPK是大多數(shù)研究的主要靶點。然而，有證據(jù)表明LKB1在T細胞生物學中具有與AMPK無關的作用，包括Treg細胞依賴抑制自身免疫和T細胞依賴抑制腸息肉的形成。因此，LKB1下游靶點在T細胞生物學和代謝中的貢獻是一個令人興奮的領域，需要更多的探索。

T細胞生物學是免疫學中一個新興的研究領域。LKB1-AMPK信號通路是整合T細胞功能和命運的代謝線索的關鍵信號紐帶。例如，LKB1和AMPK的多個靶點參與了染色質可及性的表觀遺傳調控，例如蛋白質脫乙酰基酶沉默調節(jié)蛋白1(Sirt1)。AMPK通過增加細胞內NAD⁺水平來增強Sirt1活性，這可能通過組蛋白去乙酰化導致染色質結構的改變，也可能通過翻譯后修飾導致蛋白活性的改變。在T細胞中，AMPK可能通過Sirt1促進記憶性CD8⁺ T細胞的發(fā)育，通過FoxO1調控人記憶性CD8⁺ T細胞的代謝和細胞毒功能，FoxO1參與了T細胞的分化和記憶性CD8⁺ T細胞的形成。然而，Sirt1在T細胞表觀遺傳重編程中的作用仍有待探索。因此，LKB1-AMPK信號的下游介質對T細胞命運代謝調節(jié)的貢獻是未來研究的一個令人感興趣的領域。

4. 免疫代謝信號網(wǎng)絡

上述主要信號通路在功能上并不排斥；相反，它們是相互交織、相互作用的，最終以適當?shù)拇x調節(jié)來滿足細胞功能的特定需要。因此，許多這些調節(jié)輸入會聚集在公共節(jié)點上，這包括單個分子和整個細胞過程，如下所述。

總的來說，PI3K-AGC激酶和mTOR活性升高，LKB1-AMPK活性降低，與細胞生長、增殖和效應功能相關，與代謝程序的改變相關，如圖4所示。這些信號通路之間的串擾可以通過直接的相互拮抗來發(fā)生，如mTORC1和AMPK或Akt和LKB1，也可以通過間接抑制下游信號效應物來發(fā)生。例如，促進自噬的ULK1復合物分別被mTORC1和AMPK信號抑制和激活。此外，在缺乏營養(yǎng)的條件下，自噬可能作為mTORC1激活和糖酵解的“開關”。這種抑制作用可能有利于細胞存活，并以細胞生長和增殖為代價維持細胞的靜止。了解自噬和mTORC1相互作用的機制可能對免疫相關疾病(如自身免疫性疾病和癌癥)具有治療意義。 

上游復合物信號的整合最終與下游代謝程序的調節(jié)有關。例如，LKB1-AMPK信號通過直接調控ACC1或ACC2和HMGCR，在一定的環(huán)境下抑制脂肪酸合成和甲羥戊酸代謝，而mTORC1信號通過上調SREBP轉錄因子下游的基因表達，促進這些分子在T細胞中的功能。然而，值得注意的是，雖然AMPK可以促進T細胞中的FAO，但尚不清楚AMPK是否對T細胞中的脂肪酸合成產(chǎn)生負調控。然而，當葡萄糖受到限制時，AMPK信號也可以通過T細胞線粒體TCA循環(huán)促進谷氨酰胺代謝和通量。此外，LKB1和AMPK信號可能以獨立于mTORC1的方式影響線粒體的適應性和生物發(fā)生。因此，PI3K-Akt、mTOR、LKB1和AMPK信號(以及其他免疫代謝信號網(wǎng)絡，如Regnase-1介導的信號網(wǎng)絡)之間的相互作用可能促進代謝適應，使細胞能夠滿足能量和生物合成需求，在獨特的微環(huán)境中發(fā)揮作用。

免疫細胞中決定代謝程序的信號通路也受到代謝物和營養(yǎng)物質的相互影響。這種“雙向代謝信號”提供了另一層對激酶依賴性信號和基因轉錄的調控，以控制不同環(huán)境下的免疫細胞功能。如前所述，mTORC1信號是由營養(yǎng)物質和代謝物動態(tài)調控的，氨基酸通過調節(jié)上游蛋白如Rag復合物來促進mTORC1的激活。

營養(yǎng)物質的亞細胞定位也會影響信號和代謝程序，最近的觀察表明，TCR刺激可抑制丙酮酸移位進入線粒體，從而促進有氧糖酵解。相反，營養(yǎng)物質減少可以通過調節(jié)信號通路來控制新陳代謝。例如，低細胞葡萄糖和谷氨酰胺可以激活AMPK。此外，升高的AMP或ADP濃度會促進AMPK的激活，從而限制合成代謝，促進線粒體內環(huán)境平衡，補充ATP的儲存。最后，源自線粒體相關代謝的幾種關鍵代謝物，包括α-KG，2-羥基戊二酸和乙酰輔酶A，可作為表觀基因組修飾酶的輔助因子來影響轉錄活性。因此，由于激酶依賴性代謝信號轉導而產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也具有信號轉導作用，從而賦予細胞功能以作用。

免疫信號網(wǎng)絡在免疫代謝中的作用是一個令人興奮的研究領域，對治療和人類健康具有廣泛的意義。在這篇綜述中，我們強調了PI3K-AGC、mTOR和LKB1-AMPK信號在T細胞功能中的關鍵作用。雖然該領域在了解這些信號分子如何調控和如何重新編碼T細胞代謝方面取得了很大進展，但仍有許多懸而未決的問題，包括：(1)受體信號強度和持續(xù)時間的改變是否通過不同的下游靶點調節(jié)T細胞的反應?(2)AGC激酶、mTOR和LKB1的特定上游調控因子和下游靶標是否傳遞營養(yǎng)和免疫信號，從而確定T細胞亞群特異性代謝方案?(3)上游信號網(wǎng)絡(如LKB1-AMPK)如何將代謝物傳感與T細胞代謝和表觀遺傳編程相結合?此外，其他信號網(wǎng)絡的作用，包括保守的Hippo家族激酶和絲裂原激活蛋白激酶途徑，在免疫代謝中的作用還只是剛剛開始被了解。技術進步和系統(tǒng)免疫學方法也應該加速我們對這些信號網(wǎng)絡如何與代謝程序相互作用以控制T細胞結局的理解。最后，確定相對已知的上游免疫信號(如TCR、細胞因子受體)如何作用于不同的代謝功能程序，可能為改善過繼性T細胞治療(如抗腫瘤CAR-T細胞治療)提供新的治療靶點。

本文通過對免疫信號網(wǎng)絡中的研究的比較透徹的PI3K–AGC，mTOR和LKB1-AMPK信號通路，特別是其在T細胞中的功能進行了系統(tǒng)性的綜述。結果表明，三條信號通路在T細胞中的功能都有其重要意義，并且信號通路之間也進行相互作用的，最終以適當?shù)拇x調節(jié)來滿足細胞功能的特定需要。本文在前人的研究基礎上提出了免疫信號網(wǎng)絡中仍未解決的問題，并提供了作者自己的研究思路，為進一步對免疫代謝中的信號網(wǎng)絡進行研究具有重要意義。