2020年01月23日訊 /生物谷BIOON/ --近日，評(píng)估阿斯利康（AstraZeneca）在研單抗藥物anifrolumab治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）關(guān)鍵III期TULIP 2研究（NCT02446899）的結(jié)果發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），文章標(biāo)題為：Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus。

TULIP 2是一項(xiàng)多中心、多國(guó)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究，旨在評(píng)估靜脈注射anifrolumab與安慰劑對(duì)正在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）的中度至重度活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的SLE成人患者（年齡18-70歲）中的療效和安全性。這些患者必須正在服用一種或以下藥物的任何組合：口服皮質(zhì)類固醇（OCS）、抗瘧藥和/或免疫抑制劑。

研究中，患者以1:1隨機(jī)分配，接受每4周一次靜脈輸注300mg劑量anifrolumab或安慰劑，治療48周。研究的主要終點(diǎn)是在第52周，采用基于不列顛群島狼瘡評(píng)估組的綜合狼瘡評(píng)估（BICLA）應(yīng)答率來測(cè)量anifrolumab降低疾病活動(dòng)度的療效。BICLA應(yīng)答要求基線時(shí)所有有疾病活動(dòng)的器官都得到改善并且沒有新的耀斑（flare）。

結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時(shí)，與安慰劑相比，anifrolumab使狼瘡疾病活動(dòng)度實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著和臨床意義的降低。在第52周，anifrolumab組和安慰劑組BICLA應(yīng)答率分別為47.8%和31.5%（差異：16.3%，95%CI:6.3-26.3，p=0.0001）。此外，在具有高干擾素基因標(biāo)志的患者中，anifrolumab組和安慰劑組的應(yīng)答率分別為48.0%和30.7%；在具有低干擾素基因標(biāo)志的患者中，應(yīng)答率分別為46.7%和35.5%。與糖皮質(zhì)激素劑量和皮膚疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的次要終點(diǎn)方面，但不包括腫脹和柔軟關(guān)節(jié)的計(jì)數(shù)和年化耀斑率，也顯示出anifrolumab的顯著益處。

研究中，anifrolumab的安全性與之前研究一致。anifrolumab組皰疹發(fā)生率高于安慰劑組。接受anifrolumab治療的患者中，帶狀皰疹和支氣管炎的發(fā)生率分別為7.2%和12.2%，一例患者死于肺炎。

TULIP 2是評(píng)估anifrolumab治療中度至重度SLE成人患者的第二項(xiàng)III期研究，該研究中積極的BICLA應(yīng)答與之前III期研究TULIP 1的一項(xiàng)預(yù)先指定分析一致。不過，TULIP 1研究沒有達(dá)到SLE應(yīng)答者指數(shù)4（SRI4）的主要終點(diǎn)。

SLE是一種使人衰弱的自身免疫疾病，但過去60年只有一種新療法獲批。TULIP 2研究結(jié)果令人振奮，表明通過靶向I型干擾素受體，anifrolumab降低了SLE患者疾病活動(dòng)度。

anifrolumab是一種全人單克隆抗體，與I型干擾素受體亞基1結(jié)合，阻斷包括IFNα、IFNβ和IFN-ω在內(nèi)的所有I型干擾素的活性。I型干擾素是參與炎癥通路的細(xì)胞因子。60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干擾素基因標(biāo)志（gene signature），該基因標(biāo)志已顯示與疾病活動(dòng)相關(guān)。

TULIP是評(píng)估anifrolumab治療SLE的關(guān)鍵III期項(xiàng)目（通過干擾素通路治療病情不受控狼瘡），項(xiàng)目包括2項(xiàng)III期研究（TULIP 1，TULIP 2），這些研究在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案治療的中重度活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性SLE成人中開展，評(píng)估了anifrolumab相對(duì)安慰劑的療效和安全性。TULIP 1研究中460例患者以1:2:2隨機(jī)接受每4周一次靜脈輸注150mg劑量anifrolumab、300mg劑量anifrolumab、安慰劑，研究采用SRI4評(píng)估anifrolumab降低疾病活動(dòng)度的療效，結(jié)果已在2018年8月公布。TULIP 2研究中373例患者以1:1隨機(jī)接受每4周一次靜脈輸注300mg劑量anifrolumab或安慰劑，研究采用BICLA評(píng)估anifrolumab降低疾病活動(dòng)度的療效；在對(duì)TULIP 1研究進(jìn)行全面評(píng)估后，選擇將BICLA作為TULIP 2研究主要終點(diǎn)，這是一種公認(rèn)的用于測(cè)定SLE成人疾病活動(dòng)度的工具。此外，TULIP項(xiàng)目還包括一項(xiàng)SLE III期長(zhǎng)期擴(kuò)展研究和一項(xiàng)狼瘡腎炎II期研究。

SLE是一種慢性自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)攻擊機(jī)體健康組織，如果病情得不到控制，將會(huì)導(dǎo)致一系列癥狀，包括疼痛、皮疹、疲勞、關(guān)鍵腫脹、發(fā)燒、長(zhǎng)期器官損傷，甚至過早死亡，該病同時(shí)也會(huì)對(duì)患者的身心健康造成巨大影響。據(jù)估計(jì)，全球有大約500萬狼瘡患者，傳統(tǒng)的治療方法包括類固醇和免疫抑制劑。過去60年中，僅有一種新藥被批準(zhǔn)治療狼瘡，即葛蘭素史克的Bynlysta（belimumab，貝利尤單抗），該藥于2011年獲美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，用于自身抗體陽(yáng)性SLE成人患者。

anifrolumab與Benlysta作用機(jī)理不同，后者是首個(gè)B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）特異性抑制劑，能阻斷可溶性BLyS（一種B細(xì)胞生存因子）與B細(xì)胞上的BLyS受體的結(jié)合。Benlysta與B細(xì)胞不直接結(jié)合，但通過與BLyS結(jié)合，Benlysta可抑制B細(xì)胞(包括自身反應(yīng)性B細(xì)胞)的生存、減少B細(xì)胞向制造免疫球蛋白的漿細(xì)胞的分化。Benlysta能夠減少導(dǎo)致狼瘡患者病情加重的異常B淋巴細(xì)胞的數(shù)量，這些異常的B淋巴細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞錯(cuò)誤攻擊血管和自身其他健康組織，從而引起狼瘡和其他免疫系統(tǒng)疾病。

在中國(guó)，Benlysta（商品名：倍力騰）于2019年7月獲得NMPA的上市批準(zhǔn)。作為全球首個(gè)獲批應(yīng)用于治療SLE的生物制劑，倍力騰此次在中國(guó)被批準(zhǔn)與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的SLE成年患者。貝利尤單抗是一種全人單抗，靜脈給藥，抑制B細(xì)胞增殖及分化，誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細(xì)胞凋亡，從而減少血清中自身抗體，達(dá)到治療SLE目的。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus