心力衰竭是21世紀(jì)我們所面對(duì)的最嚴(yán)重的心血管病問(wèn)題，是各種心臟病的嚴(yán)重和終末階段，特點(diǎn)是發(fā)病率高，病死率高，再住院率高。從病理生理角度看，心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損，以呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限）以及液體潴留（肺瘀血和外周水腫）為主要臨床表現(xiàn)的一組復(fù)雜的臨床綜合征。

曾幾何時(shí)，“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”是治療心力衰竭的原則法寶！如今面對(duì)心力衰竭的病人，似乎我們大多數(shù)人腦海中依然會(huì)出現(xiàn)這個(gè)根深蒂固的治療方案。諸不知，對(duì)于心力衰竭的治療理念已經(jīng)從“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”走到了“金三角”（ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑），即將從“金三角”走向新的理念！

一、慢性心衰治療新藥物新理念

2010年SHIFT研究證實(shí)，降低心率的藥物伊伐布雷定可以改善慢性心衰患者的預(yù)后。2013年沙庫(kù)巴曲纈沙坦研究證據(jù)顯示了使心血管死亡顯著降低20%的有意效應(yīng)，其獨(dú)特的作用機(jī)制為研究者和使用者一直津津樂(lè)道。同樣是2013年，中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥也綻放異彩，芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的研究取得了初步成功，臨床應(yīng)用的效果喜人。2017年，新型利尿劑托伐普坦在中國(guó)的應(yīng)用增加了心衰液體潴留的適應(yīng)癥，使之可以用于慢性心衰和急性心衰，此前該藥適應(yīng)癥只有低鈉血癥，且僅限于肝腎疾病的水腫。上述四種新藥物獨(dú)特的作用機(jī)制和心衰良好的治療效果具有劃時(shí)代的意義，必須會(huì)改變慢性心衰的治療方案和流程，也極大地改變了傳統(tǒng)的治療理念。心衰的藥物治療又翻開(kāi)了新的篇章，新理念正在形成。這種新的理念包括3個(gè)部分：從主要采用神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑轉(zhuǎn)變到應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥、嚴(yán)格的心率管理和更好地控制容量負(fù)荷。未來(lái)一段時(shí)間心衰藥物治療將沿著這一方向前進(jìn)，更多的研究成果將進(jìn)一步肯定這個(gè)方向的正確性。

二、慢性心衰治療新藥物新機(jī)制

1.沙庫(kù)巴曲纈沙坦

①作用機(jī)制獨(dú)特，療效顯著：這是一種血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑，具有雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)作用，其中纈沙坦可有效阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），沙庫(kù)巴曲能抑制腦啡肽酶，后者在心衰時(shí)活性增強(qiáng)，可降解利鈉肽，抑制其活性，從而升高利鈉肽的水平。

利鈉肽是一個(gè)大家族，包括心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）、C型利鈉肽（CNP）等，具有廣泛的生理作用，包括擴(kuò)張血管、利尿、利鈉、抑制過(guò)度激活的RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制心肌細(xì)胞增生肥大和心肌纖維化、抑制動(dòng)脈血管僵硬度，以及降低血管阻力、肺毛細(xì)血管楔壓和右房壓等，從而發(fā)揮心血管保護(hù)作用，對(duì)心功能和防治心衰十分有益。甚至有學(xué)者認(rèn)為，心衰是一種“利鈉肽缺乏狀態(tài)”，并對(duì)此進(jìn)行過(guò)積極探索，采用外源性給予利鈉肽治療心衰的方法，卻因失敗而告終，故留下一個(gè)疑問(wèn)，為何體外直接補(bǔ)充利鈉肽未能使心衰患者獲益？后續(xù)研究方向是選擇外源性增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)。因此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦應(yīng)運(yùn)而生。

PARADIGM-HF研究證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有改善心衰的有益作用。這是迄今規(guī)模最大的射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）臨床研究，隨機(jī)納入47個(gè)國(guó)家985個(gè)中心8442例患者，包括我國(guó)16家中心351例。此研究旨在評(píng)估該藥是否較ACEI依那普利更佳，從而替代ACEI或ARB。每例基礎(chǔ)治療均標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化。沙庫(kù)巴曲纈沙坦目標(biāo)劑量為200mg、每日2次。該劑量所提供的纈沙坦暴露量與纈沙坦160mg、每日2次相似，又可提供約90%程度的腦啡肽酶抑制。對(duì)照組依那普利的目標(biāo)劑量為10mg、每日2次，因?yàn)榧韧芯孔C實(shí)劑量使患者有生存獲益（SOLVD-T研究和CONSENSUS研究）。隨訪的中位數(shù)時(shí)間為27個(gè)月。研究提前終止，因?yàn)樵撍幍娘@著獲益已經(jīng)達(dá)到預(yù)訂的界值。與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著降低主要終點(diǎn)（心血管死亡和心衰住院）以及心血管死亡、心衰住院、全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)20%、20%、21%、16%，并改善生活質(zhì)量。

②良好的安全性：沙庫(kù)巴曲纈沙坦癥狀性低血壓發(fā)生率高于依那普利組，但極少因此終止試驗(yàn)；血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)也高于依那普利組，但無(wú)顯著差異。依那普利組咳嗽、腎功能不全、高鉀血癥等發(fā)生率均顯著高于沙庫(kù)巴曲纈沙坦組。總體上，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組因不良事件停止研究的比例顯著低于依那普利組（10.7%vs.12.2%，P＜0.05）?；谘芯拷Y(jié)果，該藥已在全球包括中國(guó)等60多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有腎功能保護(hù)作用。腎功能惡化可發(fā)生于原先并無(wú)腎臟損害的急性心衰或慢性心衰患者，稱為心腎綜合征。腎臟損害是導(dǎo)致病死率進(jìn)一步增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，不容小覷。RAAS抑制劑對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦和依那普利兩者對(duì)腎功能影響相似（PARADIGM-HF研究）。最近研究表明，該藥與纈沙坦相比，治療第36周可顯著降低肌酐水平和提高估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）；糖尿病心衰亞組分析表明，該藥可有效延緩腎臟損害的進(jìn)展，且改善腎功能程度大于無(wú)糖尿病心衰患者（PARAMOUNT-HF研究）。這種有益作用可能來(lái)自該藥擴(kuò)張了入球小動(dòng)脈，從而增加腎血流量，促進(jìn)尿鈉排泄。不過(guò)，也存在不同的聲音，認(rèn)為該藥對(duì)心衰患者腎功能可能具有負(fù)面影響。該藥顯著的降壓作用可減少有效的腎臟灌注，并損害腎臟功能；加上長(zhǎng)期心衰尤其反復(fù)失代償，可導(dǎo)致急性腎功能障礙。收縮壓降低和持續(xù)低血壓狀態(tài)無(wú)疑是起作用的重要因素。目前并無(wú)證據(jù)表明，長(zhǎng)期應(yīng)用該藥對(duì)伴低血壓心衰患者的腎臟功能改善有益，也不能證實(shí)該藥應(yīng)用優(yōu)于傳統(tǒng)的藥物如ACEI和ARB。

2.伊伐布雷定

①作用靶點(diǎn)精準(zhǔn)，單純降低心率：伊伐布雷定可選擇性抑制竇房結(jié)起搏細(xì)胞的If電流，控制動(dòng)作電位的時(shí)程，從而降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的節(jié)律和減慢心率。迄今未發(fā)現(xiàn)其對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)除竇房結(jié)外其他組分如房室結(jié)和房室交界區(qū)、左右束支和浦肯野纖維網(wǎng)有任何作用；對(duì)心臟本身及循環(huán)系統(tǒng)也無(wú)直接的影響，故可以認(rèn)為是一種單純降低心率的藥物。

作用特點(diǎn)：減慢心率，其作用具有基礎(chǔ)心率依賴性；無(wú)負(fù)性肌力作用；延長(zhǎng)心室舒張期充盈時(shí)間，顯著增加心室容量，從而增加每搏輸出量；對(duì)血壓、心電傳導(dǎo)、糖脂代謝均無(wú)影響。心率降低與基礎(chǔ)心率和活動(dòng)強(qiáng)度相關(guān)，降低日間心率大于夜間心率，從而避免了心率的“過(guò)度降低”及癥狀性心動(dòng)過(guò)緩。由于心輸出量不降低，又不降低血壓，不會(huì)誘發(fā)和加重心衰。

②療效顯著，證據(jù)確切：證實(shí)該藥治療慢性心衰有效的臨床研究證據(jù)來(lái)自SHIFT試驗(yàn)。這是一項(xiàng)大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲和安慰劑對(duì)照的研究，旨在評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定是否改善心衰患者的預(yù)后。主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡和因心衰住院率；二級(jí)終點(diǎn)有心血管死亡、因心衰惡化住院、全因死亡等等。共入選6505例LEVF≤35%、竇性心率≥70次/分、心功能II~IV級(jí)的穩(wěn)定性心衰患者。中位數(shù)隨訪時(shí)間為22.9個(gè)月。基礎(chǔ)治療包括β受體阻滯劑（使用率高達(dá)90%）。伊伐布雷定目標(biāo)劑量為7.5mg，每日2次。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)伊伐布雷定較之安慰劑顯著降低18%，心衰住院或因心衰死亡均顯著降低26%。SHIFT研究的中國(guó)亞組僅入院225例，分析結(jié)果表明，主要復(fù)合終點(diǎn)伊伐布雷定組較之安慰劑對(duì)照組顯著降低44%，降幅明顯高于總體研究18%的結(jié)果，平均隨訪15.9個(gè)月。上述提示，在中國(guó)的心衰人群中，降低心率治療可以轉(zhuǎn)化為主要復(fù)合終點(diǎn)顯著減少的臨床有益效應(yīng)。

3.芪藶強(qiáng)心膠囊

①傳統(tǒng)的中藥，多擦點(diǎn)作用：芪藶強(qiáng)心膠囊具有多重作用靶點(diǎn)、多個(gè)作用途徑和多個(gè)作用機(jī)制。作為一種傳統(tǒng)中藥，也具有抑制、激活和調(diào)節(jié)的復(fù)合效應(yīng)，也許這對(duì)于心衰這樣一個(gè)極其復(fù)雜的心血管綜合征，反而可產(chǎn)生機(jī)體的整合效應(yīng)，對(duì)心衰發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的病理生理學(xué)改變可起有益的、獨(dú)特的調(diào)節(jié)和整合作用。

②循證之路，科學(xué)研究：該藥已在臨床上使用多年，直到2013年才在臨床上取得治療慢性心衰有益的證據(jù)。采用的是標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照的雙盲設(shè)計(jì)方案，設(shè)計(jì)方案和主要終點(diǎn)的確定，前后經(jīng)過(guò)兩年共十次討論磋商。研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化抗心衰治療基礎(chǔ)上加用該藥，與安慰劑對(duì)照組相比，治療后NT-proBNP水平較基線降幅＞30%的人群比率顯著增加。該研究用了替代指標(biāo)而非臨床終點(diǎn)，但治療后BNP/NT-proBNP水平較基線降幅達(dá)30%以上，是國(guó)際上公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)，已為許多臨床研究所證實(shí)和采用，故具有一定的可信性和可靠性。此外，該藥還顯著降低心衰患者復(fù)合終點(diǎn)事件，改善生活質(zhì)量和心功能，提高LVEF和6分鐘步行距離。芪藶強(qiáng)心膠囊研究取得的初步成功表明，一種中藥如確有治療價(jià)值，是能夠經(jīng)得起現(xiàn)代科學(xué)研究方法檢驗(yàn)的。

4.托伐普坦

①艱辛求索，機(jī)制獨(dú)特：托伐普坦的研發(fā)和問(wèn)世與兩位諾貝爾獲得者的工作有關(guān)。血管加壓素（AVP）從垂體后葉釋放，也稱為垂體后葉素，具有調(diào)節(jié)人體水平衡的作用，又稱為抗利尿激素。Vincent du Vigneaad提純并確認(rèn)其結(jié)構(gòu)和合成，獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)(1955年)。在慢性心衰患者AVP顯著增加，與水鈉潴留密切相關(guān)。AVP通過(guò)作用于V2受體促進(jìn)水通道蛋白的合成，后者對(duì)于人體水轉(zhuǎn)運(yùn)很重要，Peter Agre發(fā)現(xiàn)水通道蛋白也獲得諾貝爾獎(jiǎng)(2000年)。

AVP受體拮抗劑稱為普坦類，是袢利尿劑呋塞米出現(xiàn)半個(gè)世紀(jì)后，誕生的又一類強(qiáng)效利尿劑，開(kāi)啟了利尿劑新時(shí)代。我國(guó)僅有托伐普坦，該藥是選擇性AVP的V2受體拮抗劑，與后者親和力十分強(qiáng)大，是天然精氨酸AVP的1.8倍。該藥口服后2-4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，與血漿蛋白結(jié)合率為99%。主要通過(guò)肝臟CYP3A4/5系統(tǒng)代謝，半衰期為8-12小時(shí)。少數(shù)也從尿排泄。腎功能損傷患者并不用調(diào)整劑量，因托伐普坦暴露雖增加，而其藥效響應(yīng)延遲。托伐普坦選擇性結(jié)合位于集合管血管面的血管加壓素V2受體，使水通道蛋白2從集合管頂端膜脫落，阻斷AVP重吸收水的作用，從而產(chǎn)生利尿效果，自由水大量排出。其作用機(jī)制和呋塞米不同，后者在血液中與白蛋白結(jié)合，以游離狀態(tài)隨原尿轉(zhuǎn)運(yùn)至亨利氏袢升支粗段起作用，低蛋白血癥和腎小球?yàn)V過(guò)率降低等會(huì)影響其作用。托伐普坦則作用于血管面，不受血漿白蛋白水平低及腎功能不全的影響。

②臨床研究，療效可靠：該藥臨床研究工作始于1996年，迄今在心血管領(lǐng)域已經(jīng)有百余項(xiàng)，對(duì)象包括各種病因的急性或慢性心衰、HFrEF和HFpEF、左心衰竭和右心衰竭、血鈉偏低和血鈉正常，伴低蛋白血癥或腎功能不全，以及心功能I～I(xiàn)V級(jí)的患者，并有老年人，近半數(shù)逾80歲。托伐普坦多在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用，也有單用。這些研究證實(shí)了該藥對(duì)廣泛的心衰人群均具有顯著的有效性和安全性。

1)緩解心衰的充血癥狀：所有的研究均顯示，該藥能夠顯著增加尿量、降低體重，從而顯著改善患者充血癥狀(ECLIPSE研究、EVEREST短期和AOUAMARINE研究、SECRET-CHF研究等)。

2)改善長(zhǎng)期預(yù)后的影響：主要有3項(xiàng)臨床研究，對(duì)象分別為低鈉血癥(Salt，2005年)、急性失代償性心衰(EVEREST，2006年)和心衰所致容量超負(fù)荷(Quest，2008年)患者。其中，EVEREST研究中位數(shù)隨訪9.9個(gè)月，最長(zhǎng)2年，托伐普坦對(duì)心衰長(zhǎng)期死亡率和心衰相關(guān)患病率無(wú)影響，但可降低伴低鈉血癥患者心血管患病率和出院后死亡率。此外，慢性穩(wěn)定性心衰、射血分?jǐn)?shù)≤30%、心功能II～I(xiàn)II級(jí)的患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用該藥(30mg/d)54周，左心室容量和心功能有改善傾向，并顯著降低死亡和心衰惡化住院率(METEOR研究)。研究中除口干和口渴，其他不良反應(yīng)包括腎功能不全和水電解質(zhì)紊亂，與對(duì)照組無(wú)差異，提示該藥安全性良好。

3)對(duì)低鈉血癥的作用：由于該藥排出含鈉很低的“自由水”，故能糾正心衰所致的非低容量性低鈉血癥，并改善由此產(chǎn)生的相關(guān)軀體和精神癥狀。低鈉血癥也是導(dǎo)致心衰死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此，該藥在糾正低鈉血癥同時(shí)也間接發(fā)揮降低心血管患病率和出院后死亡率的有益作用。

4)對(duì)腎功能的影響：在嚴(yán)重腎功能不全，【eGFR＜15ml/(min.1.73m2】時(shí)，該藥仍有排水利尿、降低體重的效果，不會(huì)使腎功能進(jìn)一步惡化(Kida研究)，與安慰劑和呋塞米相比，維持腎臟血流穩(wěn)定作用更佳(Mayo Clinic心腎綜合征研究實(shí)驗(yàn)室)。腎功能不全伴血壓偏低患者，該藥仍可以發(fā)揮改善心衰癥狀的作用，且不會(huì)導(dǎo)致腎功能惡化和低血壓發(fā)生(EVEREST研究)。甚至對(duì)急性失代償性心衰伴腎功能惡化的高?；颊?，也能顯著降低腎損傷的發(fā)生率(Matsue研究)，防止急性腎損傷并改善患者預(yù)后(Shirakabe研究)。研究顯示，腎功能的改善可能源于該藥消除了器官充血及降低了呋塞米劑量。腎功能不良時(shí)，托伐普坦仍可發(fā)揮作用，且不會(huì)影響腎功能。

三、慢性心衰治療新藥物新風(fēng)險(xiǎn)

1.沙庫(kù)巴曲纈沙坦

這是一種新藥，作用機(jī)制獨(dú)特，在我國(guó)臨床應(yīng)用才2年，進(jìn)一步評(píng)估和審視很有必要。

1)作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡明：其組分中的纈沙坦可阻斷RAAS系統(tǒng)而產(chǎn)生有益的生理效應(yīng)，這是無(wú)爭(zhēng)議的。沙庫(kù)巴曲的作用機(jī)制及利弊得失有待進(jìn)一步確認(rèn)。其抑制作用較為廣泛，涉及對(duì)緩激肽、BNP、AngI、AngII、內(nèi)皮素-1、腎上腺髓質(zhì)素、催產(chǎn)素、胃泌素以及P物質(zhì)等血管活性肽降解的抑制作用，使這些肽類物質(zhì)的水平顯著升高。在沙庫(kù)巴曲纈沙坦常規(guī)劑量下，這些物質(zhì)可以升高到何種程度？其中究竟哪種物質(zhì)起了主要的作用？這些物質(zhì)對(duì)心衰有的有益，有的有害，其綜合的長(zhǎng)期影響結(jié)果尚不清楚。

如果主要由于抑制了緩激肽降解，從而增高了體內(nèi)緩激肽的水平，那么沙庫(kù)巴曲纈沙坦就兼具ACEI和ARB的雙重作用。目前認(rèn)為，ACEI的有益作用部分甚至主要來(lái)自緩激肽。然而，這兩種阻斷RAAS藥物的聯(lián)用，對(duì)于高危血管病患者其實(shí)并未顯示有益的療效，而不良反應(yīng)卻顯著增加(ONTARCET試驗(yàn))。因此，在心血管病臨床上此種聯(lián)合不予推薦應(yīng)用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦的應(yīng)用有可能出現(xiàn)此種狀況。在PARADIGM-HF研究中，該藥血管性水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高于依那普利組，呈增加趨勢(shì)，因出現(xiàn)病例少，無(wú)顯著差異(0.4%vs.0.2%，P＝0.13)。這種狀況顯然由于兩藥共同作用，提升了緩激肽水平。

如果沙庫(kù)巴曲纈沙坦的主要作用由于利鈉肽水平升高，也會(huì)產(chǎn)生疑問(wèn)。利鈉肽是人體產(chǎn)生的物質(zhì)，已知其具有擴(kuò)張血管、利水、利鈉等有益作用?；蛑亟M的人利鈉肽(奈西利肽，國(guó)產(chǎn)稱為新活素)已于21世紀(jì)初上市?，F(xiàn)有研究并未證實(shí)對(duì)心衰病死率可產(chǎn)生有益的影響。

2)PARADIGM-HF研究有局限性：在充分肯定該研究的基礎(chǔ)上，也應(yīng)實(shí)事求是地分析其存在問(wèn)題。

ACEI的劑量可能不夠大：該研究對(duì)照組依那普利的目標(biāo)劑量為20mg/d，實(shí)際發(fā)到的劑量略低一些。這一設(shè)計(jì)并無(wú)原則問(wèn)題，既往應(yīng)用該藥治療慢性心衰的研究中也是類似劑量，如SOLVD-T研究為16.6mg，CONSENSUS研究為18.4mg，但個(gè)別研究劑量要更大一些。這些研究都是20-30年前做的，臨床實(shí)踐中依那普利20mg/d的劑量確實(shí)療效欠佳，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦(400mg/d)相當(dāng)于纈沙坦320mg/d，已是治療心衰的目標(biāo)劑量，這樣的設(shè)計(jì)有可能低估依那普利的療效。

設(shè)計(jì)存在偏倚可能：為了保證隨機(jī)分組后的心衰患者可以耐受目標(biāo)劑量的依那普利和沙庫(kù)巴曲纈沙坦，排除了最初入選患者約10%，這就增大了病情穩(wěn)定心衰患者的比例，入選主要為心功能II級(jí)（70.5%），IV級(jí)僅0.7%，40%從未因心衰住院；研究人群整體較年輕（平均64歲），大多為男性（87%），臨床狀態(tài)較好（體重指數(shù)28kg/m2）。這種嚴(yán)格的選擇，使得入選者不能代表廣泛的心衰人群。既往經(jīng)驗(yàn)告訴我們，研究結(jié)果好，不一定是藥物好，可能因?yàn)樵O(shè)計(jì)精妙;反之，陰性結(jié)果未必是藥物不好，或許由于設(shè)計(jì)糟糕。對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦，我們還應(yīng)該等待未來(lái)的臨床研究和真實(shí)世界中應(yīng)用的結(jié)果，才能得出結(jié)論。

3)癥狀性低血壓是一個(gè)隱患：沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的發(fā)生率顯著高于依那普利組（14.0%vs.9.2%）;因低血壓終止治療也呈增加趨勢(shì)（0.9%vs.0.7%），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（PARADIGM-HF研究）。歐洲和美國(guó)均推薦該藥用于收縮壓≥100mmHg的心衰患者，但在我國(guó)的藥物說(shuō)明書中推薦應(yīng)用的收縮壓下限為95mmHg，我國(guó)的推薦更積極。我國(guó)的做法并非失當(dāng)，PARADIM-HF研究中入選患者的收縮壓≥100mmHg，隨機(jī)后須≥95mmHg，這是我國(guó)說(shuō)明書表述的依據(jù)。從入選至隨機(jī)后，收縮壓平均至少降低5mmHg。如果將應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)定在95mmHg，此類患者治療后必然降至90mmHg或以下，這是有風(fēng)險(xiǎn)的。臨床應(yīng)用中，應(yīng)重視低血壓，尤其是癥狀性低血壓的問(wèn)題。我國(guó)的注冊(cè)登錄研究中，發(fā)現(xiàn)在“真實(shí)世界”中應(yīng)用該藥發(fā)生的低血壓情況確實(shí)存在。收縮壓低是心衰患者死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（EVEREST研究）。我國(guó)擴(kuò)張性心肌病心衰發(fā)生率高于歐美國(guó)家，此類患者臨床特點(diǎn)之一是收縮壓偏低，其中≤95-100mmHg者不少，如果積極推薦并長(zhǎng)期應(yīng)用該藥，其療效和安全性需要長(zhǎng)期審慎評(píng)估。

4)老年患者應(yīng)用需謹(jǐn)慎：該藥與阿爾茨海默病可能存在聯(lián)系線索，來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，該藥可增加腦細(xì)胞中的β淀粉樣蛋白。該藥主要成分沙庫(kù)巴曲能通過(guò)血腦屏障，抑制腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的降解。后者在大腦細(xì)胞中沉積可產(chǎn)生有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白斑，這是阿爾茨海默病的病理特征之一。雖然在該藥的臨床研究中未見(jiàn)阿爾茨海默病發(fā)生增加，但老年人長(zhǎng)期使用該藥是否可能增加患病的風(fēng)險(xiǎn)，值得密切關(guān)注。

2.伊伐布雷定

SHIFT研究中眼內(nèi)閃光發(fā)生率越3%，與視網(wǎng)膜Ih通道存在基因差異有關(guān)，表明為光線變化時(shí)視野局部的亮度增加，通常出現(xiàn)在治療的2個(gè)月內(nèi)，大多為輕到中度，超過(guò)2/3患者在治療過(guò)程中可逐漸緩解，具有一過(guò)性和可逆性的特點(diǎn)。不影響駕駛車輛。國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)類似報(bào)道，仍需關(guān)注。

該研究中伊伐布雷定組發(fā)生心房顫動(dòng)略高于安慰劑組，但發(fā)生率甚低，似乎無(wú)意義，從藥物作用機(jī)制上也難以解釋。由于慢性心衰患者合并心房顫動(dòng)比率較高，可達(dá)1/3左右，且心房顫動(dòng)也是心衰變?yōu)殡y治和預(yù)后差的重要因素，這一問(wèn)題應(yīng)在真實(shí)世界的中國(guó)心衰人群中進(jìn)行觀察。

3.芪藶強(qiáng)心膠囊

芪藶強(qiáng)心膠囊僅在慢性心衰替代終點(diǎn)（生物學(xué)標(biāo)志物NT-proBNP）研究上取得了陽(yáng)性結(jié)果，未來(lái)以臨床結(jié)局為主要終點(diǎn)的研究是必不可少的。由于具有的多靶點(diǎn)作用和整體調(diào)節(jié)的有益機(jī)制，不僅應(yīng)探索對(duì)慢性HFrEF患者中的療效，也應(yīng)積極研究可否使慢性HFpEF患者獲益，后者如獲陽(yáng)性結(jié)果，將不僅是心衰治療，也是中醫(yī)藥研究的重大突破。

4.托伐普坦

托伐普坦在慢性心衰治療中僅采用15mg/d的劑量，且一般只短期使用或間歇性使用，亦即尚未推薦如同袢利尿劑或噻嗪類利尿劑那樣長(zhǎng)期持續(xù)使用，因而不良反應(yīng)很少見(jiàn)；再我國(guó)心衰人群中也未觀察到對(duì)慢性心衰整體人群或伴低鈉血癥人群中的改善預(yù)后的有益影響。因此，進(jìn)一步深入和廣泛的前瞻性臨床研究，以及在真實(shí)世界中的深入觀察和分析，十分必要?；蛟S可以讓我們改變利尿劑只能改善癥狀，不能改善預(yù)后的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，讓我們拭目以待吧！

來(lái)源：南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院黃峻院長(zhǎng)題為“慢性心力衰竭的藥物治療新進(jìn)展”的精彩報(bào)告節(jié)選總結(jié)。