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1 貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的II期臨床研究 研究背景： 基于AURELIA臨床研究，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇周療方案，拓?fù)涮婵狄约爸|(zhì)體阿霉素可以提高鉑耐藥復(fù)發(fā)型卵巢癌患者的ORR及PFS。吉西他濱也被認(rèn)為是治療鉑耐藥型卵巢癌中非常有前景的藥物之一，但是貝伐珠單抗與吉西他濱聯(lián)合的證據(jù)不夠充分。 研究方法： 2015至2018年間，納入19例患有復(fù)發(fā)型上皮卵巢癌，原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌的患者，既往接受過1-3個含鉑化療方案后復(fù)發(fā)，接受貝伐珠單抗（15mg/kg，每三周一次）聯(lián)合吉西他濱(1000mg/m2)治療。主要研究終點(diǎn)為三個周期的化療完成率。 研究結(jié)果： 19例患者中，有18例（95%）接受了≥3個研究周期，而9例（47%）接受了≥6個治療周期。ORR為42%（其中CR 16%,PR 26%）,DCR為84%。中位PFS為5.1m，中位OS為21.3m。主要不良事件包括中性粒細(xì)胞減少癥，貧血，血小板減少癥，高血壓，蛋白尿等。 研究結(jié)論： 吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)型卵巢癌有一定的潛力，需要在前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗中進(jìn)一步證實。 J Ovarian Res. 2020 Feb 7;13(1):14. doi: 10.1186/s13048-020-0617-y 2 貝伐珠單抗聯(lián)合葉酸受體α藥物偶聯(lián)物(FRα-ADC)治療鉑耐藥型卵巢癌患者的Ib期臨床研究 研究背景： 葉酸受體α（FRα）是上皮性卵巢癌中備受關(guān)注的靶標(biāo)，約80%上皮性卵巢癌中表達(dá)FRα，因此是有潛力的治療靶點(diǎn)。Mirvetuximab soravtansine（IMGN853）是FRα的藥物抗體偶聯(lián)物，本研究是評估IMGN853聯(lián)合貝伐珠單抗在FRα陽性的鉑耐藥型卵巢癌中的有效性及安全性（FORWARD II）。 研究方法： 研究入組了鉑耐藥的上皮性卵巢癌，輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者，通過免疫組化判定為FRα陽性，允許之前接受過貝伐珠單抗的治療。治療方案為每三周一次貝伐珠單抗（15mg/kg）聯(lián)合IMGN853（6mg/kg）。主要研究終點(diǎn)為ORR,PFS，安全性。 研究結(jié)果： 研究入組了66例患者，ORR為39%，中位PFS為6.9 m，常見不良事件包括腹瀉，視力模糊，惡心，疲勞。特別需關(guān)注的不良事件是肺炎（發(fā)生率 9%）。值得關(guān)注的是，這一組合方案骨髓抑制毒性較低。對于初次接受貝伐珠單抗治療，既往接受過不超過2次含鉑化療，F(xiàn)Rα中/高表達(dá)的患者似乎療效更佳（ORR 56%, PFS 9.9 m）。 研究結(jié)論： 這一新型的藥物組合在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中顯示出鼓舞人心的療效，安全性相比貝伐聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療耐受性似乎更好。 Gynecol Oncol. 2020 Feb 18. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.01.037. 二| 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療 3 SOLO3：奧拉帕利對比非鉑化療方案在BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌中的III期臨床試驗 研究背景： 既往研究證實，奧拉帕利在BRCA突變的復(fù)發(fā)卵巢癌中有活性?；诖藢τ蠦RCA突變的鉑敏感型卵巢癌患者中進(jìn)行了奧拉帕利對比非鉑化療的3期臨床研究。 研究方法： SOLO3是一項在13個國家/地區(qū)進(jìn)行的隨機(jī)，對照，開放標(biāo)簽的III期臨床試驗，患者2：1隨機(jī)分配至奧拉帕利治療組和由醫(yī)生選擇的單藥化療組（PLD,紫杉醇，吉西他濱或拓?fù)涮婵担?。主要研究終點(diǎn)是獨(dú)立盲法(BICR)評估的ORR,關(guān)鍵次要終點(diǎn)是BICR評估的PFS。 研究結(jié)果： 研究共有266名患者入組，其中奧拉帕利組178名，化療組88名。在具有可測量病灶的患者中，BICR評估的ORR奧拉帕利顯著高于化療（72.2% vs 51.4%，p=0.002）。在已經(jīng)接受過2線治療的亞組中，奧拉帕利相比化療的ORR分別為84.6 vs 61.5%。BICR評估的PFS結(jié)果顯示奧拉帕利顯著優(yōu)于化療（13.4 vs 9.2m, p=0.013）。二者安全性均與既往研究一致。 研究結(jié)論： 與非鉑化療比，奧拉帕利在胚系BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)型卵巢癌患者中，相比非鉑治療具有更高的ORR和PFS，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。 圖BICR評估的最佳客觀緩解率 討 論 ： 盡管研究沒有選擇含鉑化療方案作為對照，但是對于多線治療的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者來說，非鉑方案是一個治療選擇，因為含鉑化療在既往研究中未顯示在≥2線治療中的生存獲益。 J Clin Oncol. 2020 Feb 19:JCO1902745. doi: 10.1200/JCO.19.02745 4 Pembrolizumab單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者：KEYNOTE -100的日本亞組分析 研究背景： Keynote-100是帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效與安全性探索的隊列研究，主要研究結(jié)果于2018ASCO大會上公布，研究設(shè)計見下圖。結(jié)果顯示，單藥帕博利珠單抗的客觀緩解率（ORR）為8.0％，PD-L1表達(dá)與有效率有一定相關(guān)性，CPS≥1和CPS≥10的患者ORR分別為14%和25%。這是目前報道的免疫治療單藥在卵巢癌中樣本量最大的研究。 日本卵巢癌患者的組織學(xué)亞型的分布與總體研究人群不同，在日本透明細(xì)胞癌（CCC）發(fā)生率較高，約占EOC病例的25％以上，相比其他組織學(xué)類型具有更頻繁的基因/表觀遺傳學(xué)改變。因而日本人群的免疫治療療效及安全性可能會和總?cè)巳河胁町悺?/p> 研究結(jié)果： 21名日本患者（A組，n = 19； B組，n = 2）。中位年齡為57（37-78）歲；ECOG評分為0的患者19例（90.5％），III-IV期患者為16（76.2％）。ORR為19.0％（95％CI，5.4-41.9），且隨著PD-L1表達(dá)的增加而增加。共有13名患者（61.9％）發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE），而5名患者（23.8％）患有3-4級TRAE。該亞組中沒有與治療相關(guān)的死亡。 圖 總?cè)巳号c日本亞組的療效對比 研究結(jié)論： Pembrolizumab單藥治療日本卵巢癌患者的活性與總?cè)巳阂恢?，且顯示了更好的趨勢?；赑D-L1表達(dá)及組織學(xué)亞型可能會對免疫治療的療效產(chǎn)生影響，有必要進(jìn)一步研究來證明。 Cancer Sci. 2020 Feb 3. doi: 10.1111/cas.14340. 三| 卵巢癌的一線治療 5 Oregovomab聯(lián)合卡鉑紫杉醇一線治療卵巢癌患者的II期臨床研究 研究背景： Oregovomab是靶向CA125的高親和力鼠源性抗體，可直接誘導(dǎo)針對腫瘤的免疫反應(yīng)。這項II期臨床研究是為了探索在進(jìn)行滿意減瘤術(shù)后的III/IV期卵巢癌患者中，應(yīng)用oregovomab聯(lián)合化療能否改善PFS和OS。 研究方法： 接受過最佳腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的III/IV期卵巢癌患者隨機(jī)分為兩組，一組是六周期標(biāo)準(zhǔn)化療（CP方案），另一組是化療加接種四次Oregovomab疫苗。主要研究終點(diǎn)是細(xì)胞免疫反應(yīng)率，次要研究終點(diǎn)是PFS和OS。 研究結(jié)果： 該研究共入組來自意大利和美國13個中心的97例患者，其中試驗組47例，對照組50例。技術(shù)檢測原因?qū)е轮饕芯拷K點(diǎn)無法評估。隨訪42個月后，發(fā)現(xiàn)oregovomab聯(lián)合化療組PFS相比標(biāo)準(zhǔn)化療組提升很大（41.8 vs 12.2m,HR=0.46,P=0.0227）,試驗組的OS尚未達(dá)到(NE vs 43.2m,p=0.043,HR=0.35)。三藥聯(lián)合組安全性可耐受，治療過程中未發(fā)生因oregovomab不良事件導(dǎo)致的治療終止。 圖2 ITT人群的PFS和OS 研究結(jié)論： 標(biāo)準(zhǔn)的一線化療中加入oregovomab可以顯著延長PFS和OS，這一結(jié)果支持進(jìn)一步開展三期臨床研究進(jìn)行驗證。 Gynecol Oncol. 2020 Mar;156(3):523-529. doi:10.1016/j.ygyno.2019.12.024 四 | 卵巢癌的手術(shù)治療 6 JCOG0602 ：III/IV期卵巢癌患者PDS與NACT對生存影響的III期臨床試驗 研究背景： 針對III / IV期卵巢癌，輸卵管癌和腹膜癌的初次細(xì)胞減滅術(shù)（PDS）和新輔助化療（NACT）孰優(yōu)孰劣，既往有一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。EORTC55971和CHORUS研究證明了NACT相比PDS的非劣效性。本研究是日本臨床腫瘤學(xué)組（JCOG）III期隨機(jī)臨床試驗（JCOG0602），前期結(jié)果顯示，與PDS相比，NACT的侵襲性包括手術(shù)次數(shù)，手術(shù)時間，失血/腹水和輸血，圍手術(shù)期發(fā)病率等降低。此處報告研究的最終分析結(jié)果，包括主要研究終點(diǎn)OS和次要研究終點(diǎn)PFS。 研究設(shè)計： 這是在日本34個中心中進(jìn)行的一項隨機(jī)開放性III期非劣效性試驗，患者隨機(jī)分至PDS組（PDS之后進(jìn)行8個周期的CP方案）或NACT組（4個周期CP方案后進(jìn)行IDS后4個周期CP方案），主要研究終點(diǎn)是OS。非劣效界值為1.161。 研究結(jié)果： 有301名患者隨機(jī)化入組，其中PDS組149例，NACT組152例。兩組的中位OS分別為49.03個月或44.3個月，NACT的HR值為1.052（90.8%CI 0.835-1.326）。接受NACT組的患者接受了更少的手術(shù)次數(shù)及更短的手術(shù)時間，接受了更少的腹部器官切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官的切除。在NACT組中接受IDS的患者，失血/腹水相比PDS組更少，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率也較低。 結(jié) 論： 雖然NACT后進(jìn)行IDS相比PDS會減少手術(shù)侵襲性，但研究并未證實NACT相比PDS的非劣效性，因而不是所有患者都可以用NACT代替PDS。 Eur J Cancer. 2020 Mar 13;130:114-125. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.020 五 | 子宮內(nèi)膜癌的治療 7 KEYNOTE-146/Study 111：帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療子宮內(nèi)膜癌 研究背景： 晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療選擇有限，既往帕博利珠單抗單藥在子宮內(nèi)膜癌的探索顯示對MSI-H的患者ORR約57%，而對MSS的患者無效，帕博利珠單抗單藥可以用于一線化療失敗后的轉(zhuǎn)移性MSI-H子宮內(nèi)膜癌。樂伐替尼單藥治療子宮內(nèi)膜癌II期研究顯示ORR為14.3%。帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者療效結(jié)果于2019ESMO公布，本文發(fā)表了最終療效分析結(jié)果。 研究方法： Keynote-146這是一項多國，開放，單臂的Ib期臨床研究，旨在帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼在多個實體腫瘤中的有效性及安全性（包括NSCLC,RCC,EC,UC等）。在EC治療組中，患者接受樂伐替尼20mg,qd，帕博利珠單抗200mg(每三周一次)。主要研究終點(diǎn)是24周ORR,次要研究終點(diǎn)包括ORR,DOR,PFS,OS,DCR,以及臨床受益率（CBR）等。研究者根據(jù)IR-RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤評估。 研究結(jié)果： 研究納入了108名先前接受過治療的子宮內(nèi)膜癌患者，中位隨訪時間18.7個月。24周ORR為38%（95%CI 28.8-47.8%）,在MSI-H亞組(n=11)中，24周ORR為63.6%（30.8-89.1%），MSS亞組（n=94）中24周ORR為36.2%(26.5-46.7%)?？?cè)巳褐?strong>DOR 21.2m，PFS 7.4m, OS16.7m。3-4級治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為66.9%。 圖 不同MSI狀態(tài)的患者病灶變化瀑布圖 研究結(jié)論： 帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼對于經(jīng)治的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，無論MSI狀態(tài)如何，都顯示了積極的抗腫瘤活性。 基于此研究，2019年美國，加拿大，澳大利亞相繼批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療不區(qū)分MSI狀態(tài)的經(jīng)治晚期子宮內(nèi)膜癌患者的適應(yīng)癥。 J Clin Oncol. 2020 Mar 13:JCO1902627. doi: 10.1200/JCO.19.02627 作者：羅睿 GYN-MPT |
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