我們的身體由30億個細胞和39億個細菌組成，成千上萬種細菌存在于我們的腸道中，對我們的健康至關(guān)重要。

在過去的幾十年中，大量的臨床試驗線索都表明微生物組對于癌癥研究至關(guān)重要。

科學家最早在1990年代就將幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）與胃癌的發(fā)生聯(lián)系起來。這些微生物中的一些會激活炎癥反應并破壞粘液層，從而創(chuàng)造出支持腫瘤生長的環(huán)境；

一項大型研究顯示，梭桿菌存在于三分之一的腸癌患者中，并且這些細菌最常出現(xiàn)在結(jié)腸右側(cè)癌癥中，梭桿菌陽性的右半結(jié)腸患者預后通常更差。在另一項研究中，研究人員為患有梭桿菌的患者提供益生菌膠囊后，可糾正腸道的生態(tài)系統(tǒng)，治療后患者體內(nèi)的梭桿菌顯著下降。

這些研究給了我們希望，科學家一直在探索細菌和癌癥之間的關(guān)系，以及使用微生物組藥物是否可以清除體內(nèi)某些'壞'細菌，提高生存率。

腸道菌群提升癌癥治療的有效率！（化療，放療，免疫治療）

對于大多數(shù)患有晚期疾病的患者，細胞毒性藥物是治療的主要手段。但是，這些藥物會引起與治療相關(guān)的高發(fā)病率和死亡率，并產(chǎn)生嚴重的副作用，費用高昂和不可避免的耐藥性是藥物治療的弊端。腸道菌群可以提供一種新穎的方法來增強目前的癌癥藥物的功效，降低毒性，并提高對免疫療法的敏感性。

腸道菌群通過幾種關(guān)鍵機制影響癌癥藥物的效率：新陳代謝，免疫調(diào)節(jié)，易位，酶促降解和生態(tài)變異等。因此，腸道菌群已成為提高癌癥治療的功效并降低其毒性和不良反應的新靶標。越來越多的證據(jù)表明，癌癥療法會干擾宿主的免疫反應，并導致免疫系統(tǒng)功能異常，進而影響療法的效率。研究表明，腸道微生物可通過調(diào)節(jié)藥物療效，消除抗癌作用并介導毒性作用在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。

01提高免疫治療的成功率，腸道菌群大顯身手！

免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，通過解除身體免疫系統(tǒng)的剎車機制”來發(fā)動有效的腫瘤攻擊 - 是癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。然而，這些治療并不適用于所有人，比如說在黑色素瘤中的有效率僅為40%，在某些類型的癌癥中，幾乎沒有響應，并且通常伴有明顯的副作用。因此，目前研究的重點是了解免疫療法起作用或失敗的機制，以及如何改進以達到期望的效果，使其真正成為癌癥的革命性治療。

有趣的是，最近的人類臨床研究和臨床前試驗表明，檢查點抑制劑的功效受患者腸道菌群的影響。某些腸道細菌菌株可以促進PD-1抑制劑的作用，某些菌株則抑制它。與具有不利微生物的患者相比，具有“有益”腸道微生物組的患者顯示出對免疫治療的增強響應。

《Science》及《Nature》雜志報道多篇驚人的醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，研究人員通過對接受過PD-1抑制劑治療的不同癌癥類型的患者進行大規(guī)模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。

1.黑色素瘤的小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn)腸道菌群對免疫檢查點抑制劑臨床反應的差異。雙歧桿菌被認為是至關(guān)重要的，并且喂養(yǎng)雙歧桿菌的小鼠可通過重新激活樹突狀細胞來增強抗PD-L1的功效，樹突狀細胞可增強CD8陽性T細胞應答以擊敗腫瘤（Sivan等人，2015年）。

2.MD安德森癌癥中心進行的一項研究顯示，研究人員從25個經(jīng)過抗PD1治療的黑色素瘤患者樣品中發(fā)現(xiàn)，費氏細菌（Faecalibacterium）的含量與無進展生存期呈顯著正相關(guān)，而一些細菌則增加了復發(fā)的風險。（Gopalakrishnan et al，2018）

3.美國MD安德森癌癥中心和法國古斯塔夫魯西癌癥研究所的兩個獨立研究小組證明，在小鼠和癌癥患者中，腸道微生物的組成直接導致免疫檢查點抑制劑耐藥性的發(fā)生。 研究更發(fā)現(xiàn)，讓PD-1抑制劑治療的無應答小鼠口服補充有益的腸細菌竟然足以恢復抑制劑的功效！

總之，這些研究表明，對PD1 / PDL1的反應受到腸道菌群的調(diào)節(jié)。從這些研究中，發(fā)現(xiàn)至少三個物種（雙歧桿菌，黏液曲霉，費氏桿菌）在PD-1的免疫治療中發(fā)揮免疫佐劑的作用，可以提高免疫治療的效果。

02提高化療有效率，降低副作用！

根據(jù)既往的研究，各種特定的微生物群會影響各種常規(guī)化學療法的功效，此外化療引起的某些副作用通常非常嚴重，患者無法接受足夠劑量的化合物或足夠的治療時間，而最近的研究表明腸道微生物可以顯著降低化療的副作用，增加患者的耐受性，從而達到更好的治療效果。

1.奧沙利鉑（鉑化學療法）的腫瘤延緩作用取決于微生物群。一項研究發(fā)現(xiàn)，在無菌小鼠中腫瘤內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生減少，奧沙利鉑的功效減弱（Iida等，2013）。

2.環(huán)磷酰胺（CP，烷基化劑）。研究發(fā)現(xiàn)CP的抗腫瘤功效在無菌小鼠或經(jīng)抗生素治療的小鼠中減弱了（Viaud等，2013）。

3.在一項新的研究中，科學家發(fā)現(xiàn)接受化療藥物的試驗小鼠會同時發(fā)生以下幾種反應：

腸道細菌和組織發(fā)生了變化；

血液和大腦顯示出炎癥跡象；

行為出現(xiàn)疲倦和認知受損。

當化療時，每次都會減少腸道中的細菌，這種減少會產(chǎn)生促進大腦觸發(fā)炎癥的信號，導致諸如疲勞，體重減輕以及認知障礙等癥狀出現(xiàn)。

這項研究是第一個研究化療與身體出現(xiàn)的各種變化的研究，研究的結(jié)論指出：調(diào)節(jié)腸道菌群不僅可以平息化療的惡心和腹瀉等常見副作用，還可以減緩癌癥幸存者常見的一些不良反應。這項研究近期發(fā)表在權(quán)威的期刊Scientific Reports上。

03降低放療副作用，提高治療效果！

放射療法是通過破壞癌細胞的DNA而殺傷腫瘤，還可以促進全身免疫和炎癥，是治療腫瘤的有效方法。（Demaria和Formenti，2012；Kroemer等，2013）。不幸的是，放療會引起一些副作用，如嚴重口腔粘膜炎和胃腸道損傷可能會限制治療的完成。

在一些臨床研究中，已證明益生菌有助于預防與輻射有關(guān)的腸病。含有雙歧雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌，干酪乳桿菌和含有鏈球菌，乳桿菌和雙歧桿菌屬的制劑。已證明可減少輻射引起的腸道毒性，例如腹瀉（Delia等，2007；Touchefeu等人，2014年）。

04增加T細胞回輸?shù)某晒β?，促進腫瘤萎縮！

研究證實，腸道菌群可以有效提高抗腫瘤 CD8+ T細胞回輸?shù)某晒β?。用抗生素減低宿主腸道菌群，會顯著降低腫瘤抑制作用。給試驗小鼠輸注含微生物配體血漿，可以增強 CD8+ 細胞激活，促進腫瘤萎縮。

因此，腸道微生物的調(diào)節(jié)與干預在各類癌癥治療中都具有重大意義，未來針對微生物群的治療干預將是用于癌癥治療的精確和個性化治療的下一個領(lǐng)域之一。

腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)影響藥物對腫瘤的治療效果。腸道菌群通過激活樹突狀細胞增強抗PD-L1的功效。樹突狀細胞可以增強CD8陽性T細胞反應，并增加腸道嗜性CD4 + T細胞的數(shù)量來擊敗腫瘤。腸道菌群也可以觸發(fā)樹突狀細胞成熟，并調(diào)節(jié)依賴IL-12的TH 1反應，恢復對CTLA4的治療反應。

調(diào)節(jié)腸道菌群，提升免疫的利器--益生菌

益生菌（Probiotics）是一類對宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)、口腔、食道等處，能夠通過產(chǎn)生有機酸降低腸道pH, 營養(yǎng)競爭、占位、產(chǎn)生細菌素等方式抑制病原菌的生長, 維持腸道固有菌群, 保持腸道內(nèi)菌群平衡。從而進一步調(diào)節(jié)機體的免疫功能。

腸道內(nèi)的益生菌主要有以下三大類：

（1）乳桿菌類

　?。ㄈ缡人崛闂U菌、干酪乳桿菌、詹氏乳桿菌、拉曼乳桿菌等）

（2）雙歧桿菌類

　?。ㄈ玳L雙歧桿菌、短雙歧桿菌、卵形雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌等）

（3）革蘭氏陽性球菌

　?。ㄈ缂S鏈球菌、乳球菌、中介鏈球菌等）。

益生菌的功效：

• 促進消化

• 調(diào)節(jié)菌群

• 產(chǎn)生代謝產(chǎn)物

• 競爭黏附形成生物屏障

• 生物奪氧

• 提供能量促進代謝

癌癥患者如何補充益生菌？

市售益生菌很普遍，并被認為有益于腸道和整體健康。但是，在2018年SITC上提出的另一項研究結(jié)果指出，只有“合理的益生菌”，這種益生菌由合理制造的活菌團組成，可以在治療前安全服用，才可以保證患者達到預期的應答水平。因此市面上出售的益生菌對癌癥患者來說有效性并不能保證。

01美國MD安德森開征口服益生菌臨床試驗！

通過口服益生菌讓免疫治療起效的想法將正式進入人體臨床試驗階段。

MRx0518由一種特殊腸道細菌菌株-鶉雞腸球菌的活的生物凍干配方組成，在既往的實驗中被證實具有強效的免疫刺激作用。

制藥巨頭默克公司和活性生物治療公司4D Pharma已進入臨床合作，來測試默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和4D Pharma的口服益生菌MRx0518的協(xié)同作用。

4月29日，4D Pharma宣布第一名患者完成了第1周期，沒有劑量限制性毒性。

盡管從這項臨床試驗中得出任何結(jié)論還為時尚早，但MRx0518作為一種活的生物治療藥物的安全性，含有25％人類天然存在的細菌，使其成為一種有希望的治療藥物，有助于增強對PD-1在各類癌癥種的治療響應。

這項臨床試驗由全美排名第一的癌癥中心--MD安德森癌癥中心開展。

這項I / II期開放標簽臨床試驗（NCT03637803）將招募多達132名患有各種類型實體瘤（非小細胞肺癌，腎細胞癌，膀胱癌或黑色素瘤）的患者。這項研究將對入組的患者每3周靜脈輸注一次pembrolizumab直至疾病進展，出現(xiàn)副作用或退組，最多進行35個周期（約2年）。從第一次pembrolizumab當天開始，受試者每天兩次服用一粒MR0518，直至治療期結(jié)束。關(guān)于這項試驗的詳細招募信息，大家可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部咨詢。

02癌癥患者專屬私人定制益生菌

腸道是人體最大的免疫器官，腸道黏膜上集結(jié)了70%免疫細胞，經(jīng)臨床實證研究、國際文獻發(fā)表，具耐胃酸膽鹽能力、腸道吸附力強，并獲得國內(nèi)外專利認證的菌株有：

嗜酸乳桿菌Lactobacillus acidophilus A2

加氏乳酸桿菌Lactobacillus gasseri A5

唾液乳酸桿菌Lactobacillus salivarius A6

約氏乳酸桿菌Lactobacillus johnsonii A9

長雙歧桿菌Bifidobacterium longum BR022

副干酪乳酸桿菌Lactobacillus paracasei BRAP01

洛德乳酸桿菌Lactobacillus reuteri BR101

不同于一般益生菌，根據(jù)癌癥患者“私人訂制”益生菌是針對不同疾病篩選出的特定菌種，食用這些菌種，能夠顯著改善特定疾病的病情。

• 個人化益生菌進入腸道后，從重整腸道環(huán)境排除害菌及毒素建立優(yōu)勢菌種，大約需3個月。

• 腸道建立起優(yōu)勢菌種架構(gòu)后，吃愈久功效就愈佳。

• 早上空腹及睡前食用最好

如果大家想了解或定制益生菌的更多信息，可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部咨詢權(quán)威的營養(yǎng)專家

延伸閱讀：證據(jù)確鑿：腸道菌群助力對抗癌癥，患者可定制激活免疫的益生菌劑！

在癌癥和免疫疾病等領(lǐng)域，調(diào)整腸道微生物組來提高療效是熱門研究方向之一，但關(guān)于益生菌的爭議無疑仍將繼續(xù)，年初《美國醫(yī)學會雜志（JAMA）》和《柳葉刀》子刊也分別發(fā)表社論探討，個體化的益生菌群可能是未來的治療策略。希望越來越多依靠調(diào)節(jié)患者自身免疫功能擊敗癌癥的大門被打開，讓患者有更多更好的治療選擇和預后。