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以手術(shù)為主的實(shí)體腫瘤綜合治療理念為患者提供了治愈的機(jī)會(huì)，但手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、輸血、低溫、術(shù)后感染等圍手術(shù)期因素會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)免疫抑制，如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活性下降，清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞能力減弱；Th1/CTL功能受損及免疫因子IFN-γ、TNF-α、 IL-2分泌減少。術(shù)后免疫抑制不僅會(huì)影響患者的術(shù)后康復(fù)，也會(huì)對后續(xù)輔助化療的耐受性及腫瘤長期預(yù)后帶來影響，增加術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院張忠濤教授和中山大學(xué)腫瘤防治中心陳功教授對此發(fā)表了觀點(diǎn)。張忠濤教授：關(guān)注圍手術(shù)期患者“元?dú)鈸p傷”，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療臨床價(jià)值探索 
手術(shù)造成腫瘤患者“元?dú)鈸p傷”，免疫調(diào)節(jié)治療的價(jià)值等研究值得深入開展眾所周知，腫瘤患者接受手術(shù)治療的過程其實(shí)也是遭受創(chuàng)傷的一個(gè)過程，手術(shù)給患者帶來的應(yīng)激及創(chuàng)傷在臨床上可表現(xiàn)為免疫力降低，這已得到非常多證據(jù)證實(shí)，即手術(shù)后的一段時(shí)間內(nèi)患者的免疫力會(huì)有一定程度上的降低。這與我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理念相符，認(rèn)為手術(shù)肯定會(huì)造成患者的“元?dú)鈸p傷”，這里的“元?dú)狻笨赡苤傅木褪腔颊叩拿庖吡虻挚沽Α?/span>術(shù)后免疫力的降低勢必會(huì)給患者帶來一定的影響，包括在術(shù)后近期的恢復(fù)以及遠(yuǎn)期的生存方面。我認(rèn)為這一問題值得臨床關(guān)注，需要開展相應(yīng)的研究，以觀察不同患者術(shù)后免疫相關(guān)指標(biāo)的變化及程度、持續(xù)時(shí)長、是否與腫瘤及手術(shù)創(chuàng)傷大小和嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，更為重要的是，探索能否通過免疫調(diào)節(jié)治療，促進(jìn)患者近期的康復(fù)和改善腫瘤患者的長期生存，從而為臨床實(shí)踐提供證據(jù)支持。期待未來研究證據(jù)積累，支持免疫調(diào)節(jié)治療成為外科ERAS的一部分其實(shí)一直以來，對于如何促進(jìn)和改善患者術(shù)后康復(fù)，外科醫(yī)生都非常重視。首先，外科醫(yī)生通過不斷的技術(shù)創(chuàng)新，使得手術(shù)創(chuàng)傷越來越小，包括微創(chuàng)技術(shù)的開展，都是以盡量降低對患者的創(chuàng)傷為核心。其次，在術(shù)后，臨床醫(yī)生也會(huì)采用一些有效的措施來促進(jìn)患者的康復(fù)。這也正是“快速康復(fù)外科（ERAS）”理念，這一理念不僅強(qiáng)調(diào)手術(shù)要做好，盡量微創(chuàng)，減少手術(shù)創(chuàng)傷和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)也注重應(yīng)用綜合管理措施，包括營養(yǎng)、鎮(zhèn)痛等，促進(jìn)患者的快速康復(fù)。如果未來能夠證實(shí)，通過對腫瘤患者圍手術(shù)期進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，可以更好地促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，這與ERAS的理念是不謀而合的。特別是，如果未來臨床研究證據(jù)能夠證實(shí)術(shù)后近期內(nèi)患者免疫力有所降低而影響患者康復(fù)和長期生存，通過有效的免疫干預(yù)手段，糾正或逆轉(zhuǎn)免疫相關(guān)指標(biāo)，從而促進(jìn)患者康復(fù)，我想免疫調(diào)節(jié)治療也應(yīng)該成為ERAS中的一部分。陳功教授：“扶正祛邪”，關(guān)注腫瘤患者圍手術(shù)期免疫功能狀態(tài)
避免患者術(shù)后并發(fā)癥，圍手術(shù)期適當(dāng)使用免疫調(diào)節(jié)劑或可助益手術(shù)，作為實(shí)體瘤最重要的治療手段，其價(jià)值不言而喻。如何避免術(shù)后并發(fā)癥從而取得更好療效，腫瘤學(xué)家對此有著孜孜不倦的追求。為解決上述問題，應(yīng)從以下兩個(gè)方面入手，一是明確腫瘤手術(shù)適應(yīng)證，二是關(guān)注術(shù)后并發(fā)癥與圍手術(shù)期治療。現(xiàn)代腫瘤學(xué)精準(zhǔn)診療手段為明確腫瘤手術(shù)適應(yīng)證提供了保障，在此背景下，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注第二個(gè)方面。為減少術(shù)后并發(fā)癥，應(yīng)從術(shù)前評估、微創(chuàng)、改善圍手術(shù)期免疫環(huán)境三個(gè)方面開展圍手術(shù)期相關(guān)工作。手術(shù)對機(jī)體來說是一種創(chuàng)傷，其引起應(yīng)激反應(yīng)與免疫狀態(tài)改變，且營養(yǎng)狀態(tài)不良可增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生并加快腫瘤進(jìn)展，因此術(shù)前評估非常重要。鑒于手術(shù)創(chuàng)傷不可避免，通過創(chuàng)傷控制與微創(chuàng)手段可減少外科手術(shù)的創(chuàng)傷與應(yīng)激。此外，通過術(shù)前營養(yǎng)支持，圍手術(shù)期適當(dāng)使用胸腺法新等免疫調(diào)節(jié)劑，可改善患者圍手術(shù)期免疫微環(huán)境從而幫助患者恢復(fù)免疫功能，減少相關(guān)的炎癥與創(chuàng)傷。此外，除圍手術(shù)期血常規(guī)、生化常規(guī)檢查外，建議臨床考慮對免疫相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測，例如T淋巴細(xì)胞亞群、免疫評分等，從而盡早發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期免疫功能異常的患者，給予主動(dòng)干預(yù)以改善患者免疫功能，盡可能改善患者預(yù)后。對的時(shí)間，對的環(huán)節(jié)，3T治療理念或可實(shí)現(xiàn)“扶正祛邪”T淋巴細(xì)胞，被稱為“清道夫”、“人體衛(wèi)士”，其在人體免疫中擔(dān)負(fù)著重要角色，類似于社會(huì)中警察的角色。T淋巴細(xì)胞在維持人體免疫功能上發(fā)揮著重要作用，例如機(jī)體清除腫瘤細(xì)胞、細(xì)菌、病毒、異物等，都需要T淋巴細(xì)胞首先完成識別工作。在T細(xì)胞發(fā)揮作用的過程中，T細(xì)胞過度激活及抑制都需要引起臨床醫(yī)生的注意。當(dāng)用藥錯(cuò)誤或異體物質(zhì)等異形抗原錯(cuò)誤地刺激T淋巴細(xì)胞時(shí)，可能會(huì)引起T細(xì)胞過度激活，從而引發(fā)超敏反應(yīng)。但在多數(shù)情況下，T細(xì)胞功能會(huì)出現(xiàn)抑制，對于腫瘤患者而言，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌抑制性炎癥因子從而抑制T淋巴細(xì)胞活性、減少T淋巴細(xì)胞數(shù)量，造成免疫逃逸，而在手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)下，抑制性炎癥因子的釋放將進(jìn)一步增多，造成患者免疫功能持續(xù)下降進(jìn)入一個(gè)“惡性循環(huán)”狀態(tài)。一旦患者免疫功能降低，腫瘤細(xì)胞將進(jìn)入活躍期，這可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或進(jìn)展。在臨床上，部分腫瘤患者在接受手術(shù)治療后，很快發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。這提示我們，腫瘤患者接受手術(shù)治療，其整體免疫功能呈下降趨勢，其中以T淋巴細(xì)胞功能衰退為主要表現(xiàn)，因此如何在圍手術(shù)期維持或增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞功能，達(dá)到正常乃至稍高水平，這是未來臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的一個(gè)重要課題。基于T細(xì)胞在機(jī)體免疫功能中的重要作用，賽生公司提出了腫瘤術(shù)后“3T”免疫治療理念，即在術(shù)后免疫功能發(fā)生改變的重要窗口期—圍手術(shù)期開始（Timing）使用胸腺肽α1（Tα1，胸腺法新）并給予患者全程治療，從而提高T淋巴細(xì)胞功能，有利于腫瘤術(shù)后長期預(yù)后。對于該理念，本人還是非常贊同的。舉例來說，抗腫瘤治療通常于腫瘤患者術(shù)后3周啟動(dòng)，在手術(shù)后到輔助治療前的這個(gè)“窗口期”，當(dāng)主瘤被切除后，因接觸抑制的解除，血液中殘留的腫瘤細(xì)胞的增殖速度將加快，加之圍手術(shù)期T細(xì)胞功能抑制及免疫功能下降，導(dǎo)致殘留腫瘤細(xì)胞的快速增殖。所以，在這個(gè)沒有抗腫瘤治療的“窗口期”，通過改善免疫功能從而達(dá)到抵抗腫瘤的作用，是非常符合中醫(yī)“扶正祛邪”理念的。本人所在中心開展了一項(xiàng)臨床研究，手術(shù)中通過門靜脈系統(tǒng)、腹腔、腸腔三條途徑為Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌患者注射了5-氟尿嘧啶（5-FU，1g/㎡）以觀察其療效，結(jié)果顯示，圍手術(shù)期短時(shí)間化療可明顯改善術(shù)前CEA升高患者預(yù)后，而這正是圍手術(shù)期“祛邪”的一個(gè)典型例子。那么，從“扶正”的角度而言，在圍手術(shù)期這個(gè)窗口期，通過免疫增強(qiáng)劑等手段改善免疫環(huán)境與T淋巴細(xì)胞功能，是具有一定科學(xué)依據(jù)及應(yīng)用前景的。圍手術(shù)期5-FU“祛邪”已經(jīng)得到了驗(yàn)證，但免疫干預(yù)“扶正”仍然有待臨床研究及實(shí)踐的進(jìn)一步探索及驗(yàn)證，我相信兩者能夠發(fā)揮1+1＞2的協(xié)同作用?？傮w而言，3T治療理念抓住了窗口期、T細(xì)胞及Tα1這三個(gè)核心要點(diǎn)，具備科學(xué)依據(jù)，未來還需要學(xué)會(huì)、企業(yè)與臨床醫(yī)生共同配合，開展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照臨床研究予以驗(yàn)證。本文來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤 |
