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聯(lián)署發(fā)起人
趙立平、楊瑞馥、張發(fā)明、王軍、馬永慧、藍燦輝、李丹宜、張素貞、許曉曦、沈通一、郎秋蕾、姜泊、張美玲、錢曉國、王欣、李英、王保紅、肖傳興、魏瑋、姜長濤、曾建國、寧康、段麗萍、朱書、胡小松、趙文婧、秦楠、何興祥、張?zhí)禅櫋ⅠR麗亞、袁靜、李尚、王軍軍、王佳堃、劉宏偉、魏岱旭、王碩、葛良鵬、劉星吟、崔玉濤、岳朋、陳廷濤、周曉光、李華軍、劉永鑫、周宏偉、燕茹、沈權(quán)、劉斌、張志剛、戴文魁、蘇曉泉、張東亞、胡鵬、丁旭、霍貴成、陳鵬、田埂、劉曉軍、趙方慶、崔伯塔、朱瑞新、劉先、陳鵬、丁濤、曹海龍、蔣先芝、方瑩、王明幫、陳燁、倪學勤、李珊珊、傅靜遠、李后開、王玉娥、董孟、王金鋒、楊恒文、劉煜、周永強、魏泓、陳從英、陳丹梅、卞兆祥、辛鳳姣、何偉奇、劉海霞、賴信志、王煒、王剛、王邦茂、朱可可、曹清、韓新燕（按報名順序，名單持續(xù)增加中，最新名單請移步聯(lián)署頁面了解） 文章執(zhí)筆 | 李丹宜、藍燦輝 數(shù)據(jù)分析 | 高春輝 倫理支持 | 馬永慧 
腸道微生物群（Gut Microbiota，俗稱腸道菌群，有時與 Gut Microbiome——腸道微生物組混用，但二者內(nèi)涵不同）是近年來科研圈里熱度很高的話題。隨著越來越多的研究進展和媒體報道，人們對腸道菌群研究也開始出現(xiàn)兩極化的看法。 有些人覺得腸道菌群很“神奇”，認為什么疾病都跟它有關(guān)，甚至鼓吹腸道菌群“萬能論”；也有些人戲稱腸道菌群是“玄學”，甚至在生物醫(yī)學研究領(lǐng)域中開始流傳 “機制難尋，腸道菌群”的調(diào)侃。 應該說，這兩種觀點都是不夠客觀的，是不利于腸道菌群研究和轉(zhuǎn)化應用發(fā)展的。因此我們今天特別通過數(shù)據(jù)分析和文獻引用的方式，向關(guān)心腸道菌群的各界人士展示相關(guān)研究的客觀事實，并提出我們的倡議。 事實1. 腸道菌群是主流的科學研究前沿
圖1 PubMed 中菌群和腸道菌群相關(guān)文獻的增長趨勢 通過搜索 PubMed 可以看出，在 2006 年以前，“菌群”和“腸道菌群”相關(guān)文獻數(shù)量非常少（圖1）。 而在過往 13 年，PubMed 中每年收錄的“菌群”研究文獻的數(shù)目，從2006年的 300 余篇增長到 2018 年的 11000 余篇，增長 30 多倍。截止到 12 月 12 日，2019 年 PubMed 收錄的相關(guān)文獻已達 13800 余篇，預計全年會超過 15000 篇。 單獨搜索“腸道菌群”相關(guān)研究文獻，在過去13年占菌群相關(guān)研究數(shù)的比例基本保持在 60% 上下，數(shù)目從 2006 年的 170 余篇增加到 2018 年的 6300 余 篇，2019 年預計會突破 8500 篇。 以上數(shù)據(jù)說明，腸道菌群已經(jīng)走入科學研究的舞臺中央。而在可預見的未來，相關(guān)文獻還會快速增加，腸道菌群研究熱潮還會持續(xù)。
圖2 《熱心腸日報》收錄文章基本數(shù)據(jù)
《熱心腸日報》是熱心腸生物技術(shù)研究院于 2016 年初創(chuàng)辦，并持續(xù)解讀腸道菌群相關(guān)高水平文獻的內(nèi)容平臺，到 2019 年底將發(fā)布 1331 期。 以《熱心腸日報》在近 4 年時間里收錄并解讀的 10000 余篇文獻為例，這些研究成果涉及 100 多個國家和地區(qū)、5000 多個研究機構(gòu)、9000 多個課題組（以通訊作者計）以及 70000 多位研究者（圖2）。 這些數(shù)據(jù)從一個側(cè)面反映出，在全世界范圍內(nèi)，腸道菌群相關(guān)研究確實受到科學家的廣泛關(guān)注和參與。
圖3 《熱心腸日報》中收錄的部分高水平期刊論文數(shù)
《熱心腸日報》收錄的文獻發(fā)表在 1000 多本 SCI 期刊上，其中包括大量知名的高被引期刊（例如：2019 年影響因子大于 10）（圖3）。 在生命科學領(lǐng)域最受關(guān)注的《自然》、《科學》、《細胞》、《美國醫(yī)學會雜志》、《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學雜志》也在持續(xù)發(fā)表腸道菌群相關(guān)的重要研究突破，它們被收錄的文獻數(shù)目分別高達 291、238、216、207、141 和 99 篇。 這些數(shù)字也體現(xiàn)出，主流學術(shù)界對腸道菌群相關(guān)科學探索的關(guān)注和認可。 而在腸道菌群研究興起的背后，是前沿生物學研究技術(shù)的快速發(fā)展1,2。無菌動物模型3、二代測序技術(shù)4，以及宏基因組學、宏轉(zhuǎn)錄組學、代謝組學5,6和培養(yǎng)組學7等多組學技術(shù)及分析方法的發(fā)展和應用，不僅使得研究者能解析腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)，還能從不同交叉學科的角度，對菌群的功能及其與健康和疾病的關(guān)聯(lián)進行研究和驗證。 事實2. 全球都在加碼腸道菌群研究
圖4 2007-2016 年美國菌群研究經(jīng)費8
之所以腸道菌群相關(guān)研究自 2006 年起開始突飛猛進，既與科學界對菌群功能的認識逐漸深入有關(guān)，也和國家的戰(zhàn)略支持密不可分。 這其中以美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的人類微生物組計劃（HMP）最為人熟知。在 2007-2016 年間，NIH 在人類微生物組計劃中累計投入了 2.15 億美元8（圖4）。2012-2016 年，NIH 在 HMP 之外又投入了 7.28 億美元用于人類微生物組領(lǐng)域的其它研究9。
圖5 按國家統(tǒng)計《熱心腸日報》中收錄的論文數(shù) 高額投入實現(xiàn)了高產(chǎn)，在《熱心腸日報》近四年收錄的文獻中，有超過 1/3 來自于美國的研究機構(gòu)（圖5）。不過中國（包括港澳臺地區(qū)）、英國、德國、加拿大、法國等其他國家和地區(qū)也在持續(xù)加大投入。據(jù)估算，全球在過去十年對菌群相關(guān)研究的資金投入已超過 17 億美元8。 
圖6 不同國家腸道菌群相關(guān)公司融資額 與此同時，腸道菌群相關(guān)的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化也在持續(xù)發(fā)展，菌群及相關(guān)生物技術(shù)公司的成立如雨后春筍，資金投入也越來越大。截止到 2019 年，全球有超過 30 億美元投入到腸道菌群相關(guān)創(chuàng)新公司（圖6）。與基礎(chǔ)研究情況類似，美國以超過 24 億美元投資一馬當先，其他國家正迎頭追趕。 事實3. 腸道菌群與疾病和健康關(guān)系密切
圖7 腸道菌群與其它器官互作，影響免疫健康10
腸道在健康中的樞紐性作用，是腸道菌群參與宿主生理過程甚至影響人體健康與疾病的基礎(chǔ)10（圖7）。除了負責營養(yǎng)的消化、吸收和代謝，腸道還是重要的免疫和內(nèi)分泌器官，而且，腸道還被稱為“第二大腦”，有著豐富的腸神經(jīng)系統(tǒng)，并通過迷走神經(jīng)與大腦溝通11-16。 近年來，腸道菌群研究已經(jīng)從描述性和關(guān)聯(lián)性向因果性和機制性轉(zhuǎn)變1,17。2006年 Jeffrey Gordon 團隊在 Nature 發(fā)表研究，通過對小鼠進行糞菌移植實驗，首次表明腸道菌群可影響和傳遞宿主的肥胖表型18。 之后越來越多的研究表明，腸道菌群可被視為身體中的 “微生物器官”19,20，通過菌群的自身成分、代謝物和衍生物21,22，以及致病共生菌移位等機制23,24，參與調(diào)控宿主的代謝25、免疫26、內(nèi)分泌27,28、神經(jīng)29等多方面的局部和全身性生理過程，從而影響發(fā)生肥胖30,31、糖尿病32、脂肪肝33、心血管疾病34 、自身免疫和炎癥性疾病35、精神神經(jīng)疾病36和癌癥37-39等疾病的風險40-43。
圖8 菌群療法研發(fā)思路1 腸道菌群研究不僅有助于更全面的揭示疾病的發(fā)生發(fā)展過程和機制，還促進了新型診斷和干預療法的研發(fā)1（圖8）。 腸道菌群可用于結(jié)直腸癌的無創(chuàng)篩查，能提高現(xiàn)有篩查方法的準確性44。用糞菌移植恢復腸道微生態(tài)可有效治療復發(fā)性艱難梭菌感染，在治療炎癥性腸病方面也有效果45。膳食纖維干預可通過改變腸道菌群來改善糖尿病46，用菌群導向的飲食干預方法也可在一定程度上改善兒童營養(yǎng)不良47。 腸道菌群還是發(fā)展個性化醫(yī)療的重要因素。比如，基于菌群等指標的算法可用于預測個體的餐后血糖反應48；靶向特定致病共生菌，也是治療相應疾病的潛在方法49,50。 另外，腸道菌群還能通過參與藥物代謝、影響宿主免疫應答等機制，對藥物和療法的效果產(chǎn)生影響51-53；過于“干凈”的實驗動物，也被證實并非是藥物研發(fā)的最佳模型54。 事實4. 腸道菌群異常只是疾病因素之一 
圖9 影響II型糖尿病和肥胖的諸多后天因素55
盡管大量研究證實腸道菌群對人體健康有重要意義，但除此以外，遺傳、環(huán)境、生活方式等，對健康與疾病也都有巨大影響55-58。在一些情況下，腸道菌群只是連接這些因素與疾病的中間一環(huán)，而非最本質(zhì)的因素。 比如，與腸道菌群密切相關(guān)的糖尿病和肥胖等代謝疾病，盡管有觀點認為菌群或許是其中最重要的可變因素59，然而，究竟菌群對于這些疾病的貢獻能占多大比例，尚無定論。這些疾病的發(fā)生更可能是一個綜合性結(jié)果，遺傳易感性、飲食、運動、發(fā)育、睡眠、藥物使用等多種因素，都可能影響疾病風險（圖9）。
圖10 眾多現(xiàn)代化和工業(yè)化生活方式與菌群共同促進食物過敏60 再比如，發(fā)病率持續(xù)上升的食物過敏也與腸道菌群有關(guān)，益生菌、益生元和糞菌移植等腸道菌群調(diào)節(jié)方法，似乎也有改善效果61。 然而過敏性疾病的發(fā)生，同樣也是綜合性因素共同作用的結(jié)果60（圖10），在遺傳因素之外，剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)、抗生素、環(huán)境污染、生命早期病原體感染、吸煙酗酒等孕產(chǎn)婦因素等都可能促進食物過敏的發(fā)生62-64，而相關(guān)應對策略也需要綜合性考慮65。 我們在面對腹瀉66、炎癥性腸病67、腸易激綜合征68、心血管疾病69、自閉癥70、阿爾茲海默癥71、帕金森病72等與腸道菌群的關(guān)系或遠或近的疾病時，都需要特別認識到腸道菌群只是疾病的一個因素，不能隨意拔高菌群的重要性。 事實5. 腸道菌群研究仍處于早期階段
圖11 高度個體化的人類菌群1 目前我們對腸道菌群的了解可能仍然只是冰山一角，這個領(lǐng)域還存在很多局限、未知和爭議。 人與人之間的腸道菌群是高度個體化的1（圖11），且短時間內(nèi)同一個人的菌群也高度動態(tài)化，健康的菌群究竟長啥樣？目前還沒有人可以準確回答，而這種“基線缺失”，也阻礙了一些轉(zhuǎn)化和干預的實施73。 在細菌之外，噬菌體74、真菌75、古菌76等其它腸道微生物對健康和疾病的影響幾何？目前相關(guān)研究仍處于起步階段。對于菌群中大量未知和不可培養(yǎng)的微生物，怎樣研究它們的功能和作用？盡管宏基因組等技術(shù)可輔助分析，培養(yǎng)組學也取得了一定的進步，但相關(guān)研究仍待加強77。
圖12 治療苯丙酮尿癥的工程菌臨床試驗失敗 動物研究中的結(jié)論，在人體中也依然成立嗎？美國 Synlogic 公司意圖用于治療苯丙酮尿癥的工程菌在小鼠中有效78，人體臨床試驗卻以失敗告終（圖12，點擊圖片可閱讀詳情），提醒我們不能簡單把動物研究結(jié)果推導到人身上。 如何解決菌群研究的標準化和可重復性問題？這樣的根本性問題還需要全球科學家攜手，合作建設(shè)全球通行的標準化方法和更加開放共享的數(shù)據(jù)庫等才能更進一步79-82。 益生元、益生菌以及糞菌移植等菌群干預療法的長期安全性是怎樣的？近年的多項研究提示我們，諸多看起來安全的干預方法，其實存在潛在風險83-86。如何實現(xiàn)對菌群的精準操縱？基于腸道菌群的個體化營養(yǎng)研究和轉(zhuǎn)化87,88備受關(guān)注，但仍欠缺大樣本量人群的干預和追蹤結(jié)果。 應該說，腸道菌群研究仍處于早期階段，未來還需要更深入的研究和更好的方法，來明確腸道菌群在人體健康與疾病中的作用和機制，以及相關(guān)干預方法的有效性和可行性。 事實6. 腸道菌群領(lǐng)域存在亂象和利益沖突 在一些研究者的不當自我宣傳和包裝、一些媒體的夸大宣傳和商家的不良商業(yè)炒作下，腸道菌群和一些衍生產(chǎn)品，被賦予了“包治百病”的外殼；甚至在一些激進的科研人員眼中，腸道菌群也快成為“無所不能”的代言詞了。這些比較極端的觀點，無疑是不利于腸道菌群產(chǎn)學研的健康發(fā)展的。
圖13 臨床隨機對照試驗處于現(xiàn)有證據(jù)等級頂端89 臨床隨機對照試驗（RCT）是評價藥物安全性和有效性的金標準89,90（圖13），也常用于評估腸道菌群相關(guān)干預方法。但是，在現(xiàn)實世界中，用 RCT 對益生菌和益生元等進行功效評估，可能存在個體差異、干預時間過短等局限性91，事實上，相關(guān)功能證據(jù)既有限也確實難以研究92。 在此背景下，夸大益生菌的作用，將腸道菌群的功能偷換概念為特定產(chǎn)品的功能，濫用相關(guān)性研究結(jié)果，忽視菌群的復雜度而過于簡化的設(shè)計檢測和干預產(chǎn)品等現(xiàn)象較為常見93。 而且，在商業(yè)推廣中，存在向免疫低下人群等無差別推薦益生菌的情況，而這種做法是有潛在安全風險的94。事實上， ICU患者86、住院老年人95等特殊人群使用益生菌，可能增加菌血癥風險；甚至在極端情況下，免疫力弱的老年人長年食用酸奶，都可能造成肝膿腫和菌血癥96。
圖14 “菌群失調(diào)”或許是個偽命題 在“健康的菌群究竟長啥樣”這一根本問題還未得到有效解答的當下， “腸道菌群失調(diào)/紊亂”等名詞被濫用（圖14，點擊圖片可閱讀詳情），成為誘導消費者和患者購買產(chǎn)品的概念97。 此外，研究中的商業(yè)利益沖突，也是需要警惕的問題。比如，食品企業(yè)主導的營養(yǎng)學研究98，甚至公共衛(wèi)生研究機構(gòu)99、專業(yè)學會或協(xié)會100、指南制定者101，都可能受到利益的左右102。營養(yǎng)學研究和薈萃分析也可能被擺布，用來掩蓋一些產(chǎn)品的負面問題103。 在這樣的背景下，一些嬰幼兒奶粉產(chǎn)品宣稱的“促進認知發(fā)展”和“保障腸道健康”的功效，實際上可能缺乏足夠的科學證據(jù)104。而如何規(guī)范類似亂象，是讓包括美國FDA在內(nèi)的全世界監(jiān)管機構(gòu)頭疼的問題105。 事實7. 腸道菌群科學共同體有自凈機制 很多專家學者早已意識到，腸道菌群領(lǐng)域過熱可能引發(fā)泡沫問題，加強行業(yè)自律的呼聲也越來越高，不少人通過科學雜志提出很多促進科學共同體自凈的建議。 首先，很多學者都呼吁，要對菌群研究保持嚴謹和質(zhì)疑精神93,106。比如，描述結(jié)果時要精準、詳實，避免對非因果性研究和動物實驗的結(jié)果進行過度解讀；在加強積累因果關(guān)系證據(jù)的同時，菌群研究還應深入到菌株和基因水平，著力探究發(fā)揮作用的確切機制108，這一點對于益生菌領(lǐng)域尤其重要109。菌群研究中的標準化程序和方法，也是科學家們在著重解決的問題110。 腸道菌群干預手段層出，如何進行有效監(jiān)管成為了新課題111。針對有潛在風險的益生菌94、糞菌移植111,112等菌群干預手段的研究和實施，以及以菌群健康為導向的新型食物（菌群靶向性食物）113，有學者也提出一系列監(jiān)管建議。 腸道菌群研究和轉(zhuǎn)化需要有效規(guī)避風險與安全問題，也需要公眾的理解、支持和參與114,115，遵從生命倫理學基本原則成為眾多學者的共識116,117。 特別的，在復雜而多面的利益沖突問題上，有學者也專門提出并非無解決之道118。同時先后有人呼吁健康政策制定不應受食品工業(yè)利益影響119，科研工作者應主動全面地公開利益沖突120，醫(yī)生應該向患者公開相關(guān)利益沖突121。 可以說，在研究設(shè)計和執(zhí)行、監(jiān)管方式、生命倫理等方方面面，腸道菌群科學共同體已經(jīng)建立起非常立體的自凈機制。 5大倡議 基于以上關(guān)于腸道菌群研究的 7 大事實，我們特別針對相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究者、臨床醫(yī)生和產(chǎn)業(yè)化專業(yè)人士提出 5 點倡議： 1. 遵循規(guī)范的倫理原則開展研究 我們倡議腸道菌群相關(guān)科研活動須接受必要的倫理審查和同行評議。 研究者應學習、踐行并敬畏生命倫理學，堅守科學精神、科學文化和科研倫理；在求真務實、理性批判的基礎(chǔ)上，努力做到勇于創(chuàng)新、責任擔當；及時調(diào)整自身與合作者（包括其他科研人員、資助者、受試者、社會公眾/消費者）、與物（包括試驗動物、生態(tài)環(huán)境等）之間的關(guān)系，并承擔社會責任。 2. 避免過度炒作和包裝 我們倡議基礎(chǔ)研究者、臨床醫(yī)生、產(chǎn)業(yè)界和媒體人士都要避免針對腸道菌群的過度炒作和自我包裝，并積極參與全領(lǐng)域的自律和自凈工作。 研究者應避免單純利用單位、職務背書來塑造個人影響力，抑制個人營銷沖動，在宣傳個人和團隊研究成果時避免夸大或浮夸。在科研、產(chǎn)業(yè)和媒體宣傳工作中，避免腸道菌群“萬能論”和“無用論”；反對投機主義、搞標題黨和蹭熱度；反對將腸道菌群研究庸俗化、偽科學化，包括反對濫用“腸道菌群”概念到不相干領(lǐng)域，或承諾不切實際的效果等。 3. 主動公開利益沖突和提示安全性風險 我們倡議具有利益沖突的研究者在論文發(fā)表、學術(shù)演講、媒體宣傳等各種場合主動公開利益沖突，同時如相關(guān)產(chǎn)品和服務存在潛在安全性風險，應主動向消費者或患者提示。 在研究和轉(zhuǎn)化的風險界定、評估、風險管理與損害管控等工作中，應強化信息透明與開誠布公。研究者主動公開利益沖突，不僅有利于個人，也會有利于產(chǎn)品或服務的品牌積累和傳播。主動提示安全性風險，同樣會增加個人、產(chǎn)品或服務的品牌信任度，也切實避免給消費者或患者帶來風險，并因此降低產(chǎn)業(yè)化的系統(tǒng)性風險。 4. 遵紀守法并堅持科學循證 我們倡議在產(chǎn)業(yè)化過程中要嚴格遵守國家法律法規(guī)并堅持科學循證。 特定產(chǎn)品或服務的功能、功效、療效聲稱，必須符合國家有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，絕不可突破法律底線。產(chǎn)品或服務的相關(guān)功能、功效、療效等宣傳應建立在高等級證據(jù)的基礎(chǔ)上，應積累自身的臨床隨機對照試驗（RCT）證據(jù)。不應過度解讀細胞、動物實驗結(jié)果，但要重視相關(guān)實驗提示的副作用、過猶不及等風險。 5. 積極參與科學普及和教育并促進公眾參與 我們倡議專業(yè)人士積極參與面向公眾的科學普及、傳播和教育活動，同時有意識的吸納公眾意見，鼓勵公眾平等參與科學研究。 腸道菌群研究日新月異，知識更新和積累速度飛快，但亂象叢生，令人無所適從，同時相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展也日益受商業(yè)化支配, 可能損害到公眾利益。因此迫切需要更多權(quán)威、主流的一線專業(yè)人士參與到面向大眾的科普活動中。在日常傳播工作中，專業(yè)人士可系統(tǒng)化普及腸道菌群相關(guān)知識；有重大事件發(fā)生時，應及時響應公眾關(guān)切，做到正本清源。
1.Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, Jansson JK, Lynch SV, Knight R. Current understanding of the human microbiome. Nat Med. 2018;24(4):392-400. 2.Gilbert JA, Quinn RA, Debelius J, et al. Microbiome-wide association studies link dynamic microbial consortia to disease. Nature. 2016;535(7610):94-103. 3.Uzbay T. Germ-free animal experiments in the gut microbiota studies. Curr Opin Pharmacol. 2019;49:6-10. 4.Shendure J, Balasubramanian S, Church GM, et al. DNA sequencing at 40: past, present and future. Nature. 2017;550(7676):345-353. 5.Quince C, Walker AW, Simpson JT, Loman NJ, Segata N. Shotgun metagenomics, from sampling to analysis. Nat Biotechnol. 2017;35(9):833-844. 6.Zhang X, Li L, Butcher J, Stintzi A, Figeys D. Advancing functional and translational microbiome research using meta-omics approaches. Microbiome. 2019;7(1):154. 7.Lagier JC, Dubourg G, Million M, et al. Culturing the human microbiota and culturomics. Nat Rev Microbiol. 2018;16:540-550. 8.Proctor L. Priorities for the next 10 years of human microbiome research. Nature. 2019;569(7758):623-625. 9.Team NHMPA. A review of 10 years of human microbiome research activities at the US National Institutes of Health, Fiscal Years 2007-2016. Microbiome. 2019;7(1):31. 10.Goldszmid RS, Trinchieri G. The price of immunity. Nat Immunol. 2012;13(10):932-938. 11.Weiner HL, da Cunha AP, Quintana F, Wu H. Oral tolerance. Immunol Rev. 2011;241(1):241-259. 12.Rehfeld JF. The new biology of gastrointestinal hormones. Physiological reviews. 1998;78(4):1087-1108. 13.Gribble FM, Reimann F. Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(4):226-237. 14.Yoo BB, Mazmanian SK. The Enteric Network: Interactions between the Immune and Nervous Systems of the Gut. Immunity. 2017;46(6):910-926. 15.Mayer EA. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat Rev Neurosci. 2011;12(8):453-466. 16.Avetisyan M, Schill EM, Heuckeroth RO. Building a second brain in the bowel. J Clin Invest. 2015;125(3):899-907. 17.Schmidt TSB, Raes J, Bork P. The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation. Cell. 2018;172(6):1198-1215. 18.Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444(7122):1027-1031. 19.O'Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO reports. 2006;7(7):688-693. 20.Byndloss MX, B?umler AJ. The germ-organ theory of non-communicable diseases. Nat Rev Microbiol. 2018;16(2):103-110. 21.Schroeder BO, B?ckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nature medicine. 2016;22(10):1079-1089. 22.Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B, Verbeke K. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(8):461-478. 23.Manfredo Vieira S, Hiltensperger M, Kumar V, et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science. 2018;359(6380):1156-1161. 24.Meisel M, Hinterleitner R, Pacis A, et al. Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host. Nature. 2018;557(7706):580-584. 25.Tilg H, Zmora N, Adolph TE, Elinav E. The intestinal microbiota fuelling metabolic inflammation. Nat Rev Immunol. 2019. 26.Belkaid Y, Harrison OJ. Homeostatic Immunity and the Microbiota. Immunity. 2017;46(4):562-576. 27.Rooks MG, Garrett WS. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol. 2016;16(6):341-352. 28.Rastelli M, Cani PD, Knauf C. The Gut Microbiome Influences Host Endocrine Functions. Endocrine reviews. 2019;40(5):1271-1284. 29.Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, Mazmanian SK. The Central Nervous System and the Gut Microbiome. Cell. 2016;167(4):915-932. 30.Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541-546. 31.Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013;341(6150):1241214. 32.Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55-60. 33.Canfora EE, Meex RCR, Venema K, Blaak EE. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(5):261-273. 34.Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E, et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: a systematic review and dose-response meta-analysis. Eur Heart J. 2017;38(39):2948-2956. 35.Clemente JC, Manasson J, Scher JU. The role of the gut microbiome in systemic inflammatory disease. BMJ. 2018;360:j5145. 36.Cryan JF, O'Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. The gut microbiome in neurological disorders. The Lancet Neurology. 2019:S1474-4422(1419)30356-30354. 37.Garrett WS. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348(6230):80-86. 38.Vitiello GA, Cohen DJ, Miller G. Harnessing the Microbiome for Pancreatic Cancer Immunotherapy. Trends Cancer. 2019;5(11):670-676. 39.Yu LX, Schwabe RF. The gut microbiome and liver cancer: mechanisms and clinical translation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(9):527-539. 40.Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(3):859-904. 41.Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view. Cell. 2012;148(6):1258-1270. 42.Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, et al. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science. 2012;336(6086):1262-1267. 43.Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016;375(24):2369-2379. 44.Wong SH, Yu J. Gut microbiota in colorectal cancer: mechanisms of action and clinical applications. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2019;16(11):690-704. 45.Vaughn BP, Rank KM, Khoruts A. Fecal Microbiota Transplantation: Current Status in Treatment of GI and Liver Disease. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2019;17(2):353-361. 46.Zhao L, Zhang F, Ding X, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science (New York, NY). 2018;359(6380):1151-1156. 47.Gehrig JL, Venkatesh S, Chang H-W, et al. Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children. Science (New York, NY). 2019;365(6449):eaau4732. 48.Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell. 2015;163(5):1079-1094. 49.Yuan J, Chen C, Cui J, et al. Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae. Cell Metab. 2019;30(4):675-688.e677. 50.Duan Y, Llorente C, Lang S, et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019;575(7783):505-511. 51.Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity. Science. 2019;363(6427). 52.Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 2019;570(7762):462-467. 53.Skelly AN, Sato Y, Kearney S, Honda K. Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies. Nat Rev Immunol. 2019;19(5):305-323. 54.Rosshart SP, Herz J, Vassallo BG, et al. Laboratory mice born to wild mice have natural microbiota and model human immune responses. Science. 2019;365(6452). 55.Franks PW, McCarthy MI. Exposing the exposures responsible for type 2 diabetes and obesity. Science (New York, NY). 2016;354(6308):69-73. 56.Hall AB, Tolonen AC, Xavier RJ. Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat Rev Genet. 2017;18(11):690-699. 57.Gentile CL, Weir TL. The gut microbiota at the intersection of diet and human health. Science. 2018;362(6416):776-780. 58.Scott AJ, Alexander JL, Merrifield CA, et al. International Cancer Microbiome Consortium consensus statement on the role of the human microbiome in carcinogenesis. Gut. 2019;68(9):1624-1632. 59.Komaroff AL. The Microbiome and Risk for Obesity and Diabetes. JAMA. 2017;317(4):355-356. 60.Iweala OI, Nagler CR. The Microbiome and Food Allergy. Annu Rev Immunol. 2019;37:377-403. 61.Bunyavanich S. Food allergy: could the gut microbiota hold the key? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):201-202. 62.Levin ME, Botha M, Basera W, et al. Environmental factors associated with allergy in urban and rural children from the South AFrican Food Allergy (SAFFA) cohort. J Allergy Clin Immunol. 2019. 63.Reynolds LA, Finlay BB. Early life factors that affect allergy development. Nat Rev Immunol. 2017;17(8):518-528. 64.Mitselou N, Hallberg J, Stephansson O, Almqvist C, Melén E, Ludvigsson JF. Cesarean delivery, preterm birth, and risk of food allergy: Nationwide Swedish cohort study of more than 1 million children. J Allergy Clin Immunol. 2018;142(5):1510-1514.e1512. 65.Tordesillas L, Berin MC, Sampson HA. Immunology of Food Allergy. Immunity. 2017;47(1):32-50. 66.Singh P, Mitsuhashi S, Ballou S, et al. Demographic and Dietary Associations of Chronic Diarrhea in a Representative Sample of Adults in the United States. Am J Gastroenterol. 2018;113(4):593-600. 67.Piovani D, Danese S, Peyrin-Biroulet L, Nikolopoulos GK, Lytras T, Bonovas S. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Diseases: An Umbrella Review of Meta-analyses. Gastroenterology. 2019;157(3):647-659.e644. 68.Ford AC, Lacy BE, Talley NJ. Irritable Bowel Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(26):2566-2578. 69.Miller V, Mente A, Dehghan M, et al. Fruit, vegetable, and legume intake, and cardiovascular disease and deaths in 18 countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet (London, England). 2017;390(10107):2037-2049. 70.Bai D, Yip BHK, Windham GC, et al. Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort. JAMA Psychiatry. 2019. 71.Kivipelto M, Mangialasche F, Ngandu T. Lifestyle interventions to prevent cognitive impairment, dementia and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(11):653-666. 72.Ascherio A, Schwarzschild MA. The epidemiology of Parkinson's disease: risk factors and prevention. Lancet Neurol. 2016;15(12):1257-1272. 73.Lloyd-Price J, Abu-Ali G, Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016;8(1):51. 74.Shkoporov AN, Hill C. Bacteriophages of the Human Gut: The 'Known Unknown' of the Microbiome. Cell Host Microbe. 2019;25(2):195-209. 75.Richard ML, Sokol H. The gut mycobiota: insights into analysis, environmental interactions and role in gastrointestinal diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(6):331-345. 76.Pennisi E. Survey of archaea in the body reveals other microbial guests. Science. 2017;358(6366):983. 77.Nayfach S, Shi ZJ, Seshadri R, Pollard KS, Kyrpides NC. New insights from uncultivated genomes of the global human gut microbiome. Nature. 2019;568(7753):505-510. 78.Isabella VM, Ha BN, Castillo MJ, et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat Biotechnol. 2018;36(9):857-864. 79.Servick K. Of mice and microbes. Science. 2016;353(6301):741-743. 80.Poussin C, Sierro N, Boué S, et al. Interrogating the microbiome: experimental and computational considerations in support of study reproducibility. Drug Discov Today. 2018;23(9):1644-1657. 81.Schloss PD. Identifying and Overcoming Threats to Reproducibility, Replicability, Robustness, and Generalizability in Microbiome Research. MBio. 2018;9(3). 82.Costea PI, Zeller G, Sunagawa S, et al. Towards standards for human fecal sample processing in metagenomic studies. Nat Biotechnol. 2017;35(11):1069-1076. 83.Singh V, Yeoh BS, Chassaing B, et al. Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell. 2018;175(3):679-694.e622. 84.Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, et al. Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell. 2018;174(6):1406-1423.e1416. 85.DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M, et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. The New England journal of medicine. 2019;381(21):2043-2050. 86.Yelin I, Flett KB, Merakou C, et al. Genomic and epidemiological evidence of bacterial transmission from probiotic capsule to blood in ICU patients. Nature medicine. 2019;25(11):1728-1732. 87.Zmora N, Zeevi D, Korem T, Segal E, Elinav E. Taking it Personally: Personalized Utilization of the Human Microbiome in Health and Disease. Cell Host Microbe. 2016;19(1):12-20. 88.Johnson AJ, Vangay P, Al-Ghalith GA, et al. Daily Sampling Reveals Personalized Diet-Microbiome Associations in Humans. Cell Host Microbe. 2019;25(6):789-802.e785. 89.Djulbegovic B, Guyatt GH. Progress in evidence-based medicine: a quarter century on. Lancet (London, England). 2017;390(10092):415-423. 90.Bothwell LE, Podolsky SH. The Emergence of the Randomized, Controlled Trial. N Engl J Med. 2016;375(6):501-504. 91.Zeilstra D, Younes JA, Brummer RJ, Kleerebezem M. Perspective: Fundamental Limitations of the Randomized Controlled Trial Method in Nutritional Research: The Example of Probiotics. Adv Nutr. 2018;9(5):561-571. 92.Guarino A, Canani RB. Probiotics in Childhood Diseases: From Basic Science to Guidelines in 20 Years of Research and Development. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;63 Suppl 1:S1-2. 93.Crow D. Microbiome Research in a Social World. Cell. 2018;172(6):1143-1145. 94.Cohen PA. Probiotic Safety-No Guarantees. JAMA Intern Med. 2018;178(12):1577-1578. 95.Dauby N. Risks of Saccharomyces boulardii-Containing Probiotics for the Prevention of Clostridium difficile Infection in the Elderly. Gastroenterology. 2017;153(5):1450-1451. 96.Pararajasingam A, Uwagwu J. Lactobacillus: the not so friendly bacteria. BMJ case reports. 2017;2017:bcr2016218423. 97.Shanahan F, Hill C. Language, numeracy and logic in microbiome science. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 2019;16(7):387-388. 98.Mozaffarian D. Conflict of Interest and the Role of the Food Industry in Nutrition Research. JAMA. 2017;317(17):1755-1756. 99.Galea S, Saitz R. Funding, Institutional Conflicts of Interest, and Schools of Public Health: Realities and Solutions. JAMA. 2017;317(17):1735-1736. 100.Nissen SE. Conflicts of Interest and Professional Medical Associations: Progress and Remaining Challenges. JAMA. 2017;317(17):1737-1738. 101.Sox HC. Conflict of Interest in Practice Guidelines Panels. JAMA. 2017;317(17):1739-1740. 102.Greenhalgh S. Making China safe for Coke: how Coca-Cola shaped obesity science and policy in China. BMJ. 2019;364:k5050. 103.Barnard ND, Willett WC, Ding EL. The Misuse of Meta-analysis in Nutrition Research. JAMA. 2017;318(15):1435-1436. 104.Hughes HK, Landa MM, Sharfstein JM. Marketing Claims for Infant Formula: The Need for Evidence. JAMA Pediatr. 2017;171(2):105-106. 105.The L. Dietary supplement regulation: FDA's bitter pill. Lancet (London, England). 2019;393(10173):718-718. 106.Hanage WP. Microbiology: Microbiome science needs a healthy dose of scepticism. Nature. 2014;512(7514):247-248. 107.Fischbach MA. Microbiome: Focus on Causation and Mechanism. Cell. 2018;174(4):785-790. 108.Kleerebezem M, Binda S, Bron PA, et al. Understanding mode of action can drive the translational pipeline towards more reliable health benefits for probiotics. Current opinion in biotechnology. 2019;56:55-60. 109.Knight R, Vrbanac A, Taylor BC, et al. Best practices for analysing microbiomes. Nat Rev Microbiol. 2018;16(7):410-422. 110.Aagaard K, Hohmann E. Regulating microbiome manipulation. Nat Med. 2019;25(6):874-876. 111.Hoffmann D, Palumbo F, Ravel J, Roghmann MC, Rowthorn V, von Rosenvinge E. Improving regulation of microbiota transplants. Science. 2017;358(6369):1390-1391. 112.Verbeke F, Janssens Y, Wynendaele E, De Spiegeleer B. Faecal microbiota transplantation: a regulatory hurdle? BMC Gastroenterol. 2017;17(1):128. 113.Green JM, Barratt MJ, Kinch M, Gordon JI. Food and microbiota in the FDA regulatory framework. Science. 2017;357(6346):39-40. 114.Shamarina D, Stoyantcheva I, Mason CE, Bibby K, Elhaik E. Communicating the promise, risks, and ethics of large-scale, open space microbiome and metagenome research. Microbiome. 2017;5(1):132. 115.Dominguez-Bello MG, Peterson D, Noya-Alarcon O, et al. Ethics of exploring the microbiome of native peoples. Nat Microbiol. 2016;1(7):16097. 116.Rhodes R. Ethical issues in microbiome research and medicine. BMC Med. 2016;14(1):156. 117.O'Doherty KC, Virani A, Wilcox ES. The Human Microbiome and Public Health: Social and Ethical Considerations. Am J Public Health. 2016;106(3):414-420. 118.Stead WW. The Complex and Multifaceted Aspects of Conflicts of Interest. JAMA. 2017;317(17):1765-1767. 119.Untangle food industry influences on health. Nat Med. 2019;25(11):1629. 120.Thornton JP. Conflict of Interest and Legal Issues for Investigators and Authors. JAMA. 2017;317(17):1761-1762. 121.Zuger A. What Do Patients Think About Physicians' Conflicts of Interest?: Watching Transparency Evolve. JAMA. 2017;317(17):1747-1748.
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