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譯者：王綺夏，蔣翔，連敏，張珺，閻儷，孫春燕，馬雄（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科 上海市消化疾病研究所） 來源：臨床肝膽病雜志 自身免疫性肝炎（AIH）是首個經(jīng)臨床對照試驗證實糖皮質激素是其有效治療方法的肝臟疾病。然而50年后，AIH的診斷和治療仍存在挑戰(zhàn)，這主要是因為它是一個相對較罕見并且異質性較強的疾病。 和其它罕見病一樣，針對AIH的臨床試驗所能納入的病例數(shù)有限，并且制藥企業(yè)也因非常局限的市場而對開發(fā)新藥興趣索然?；颊叩漠愘|性和臨床表現(xiàn)的多樣性限制了對疾病的診斷和研究。AIH患者年齡譜非常廣，首次發(fā)病年齡可從小嬰孩到八旬老人。AIH可表現(xiàn)為輕微的亞臨床病程，也可急性發(fā)作，極少數(shù)患者可暴發(fā)急性肝衰竭。有些病例病情波動明顯，可伴有自發(fā)緩解、急性發(fā)作和/或持續(xù)性肝功能異常。AIH與許多肝臟疾病相關聯(lián)，特別是膽汁淤積性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化*（primary biliary cirrhosis ,PBC，現(xiàn)以更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis , PSC），同時也和藥物性肝損傷（drug-induced liver injury ,DILI）、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或者病毒性肝炎相關聯(lián)。上述情況又增加了AIH診療的復雜性。盡管如此，AIH的診斷和治療仍取得了巨大進展。目前，經(jīng)?？浦委煹幕颊呱媛屎蜕钯|量都有較好的預后。 1. 歐洲地區(qū)AIH患病率為15-25例/100,000人，并且男性和女性患病率均有所上升（II-2）AIH可以影響所有種族和所有年齡層次的人群（II-2） 2. 任何急性或慢性肝病患者，尤其是伴高g-球蛋白血癥者，應考慮AIH（II-2） 3. 由于未經(jīng)治療的AIH死亡率高，故迅速及時的診斷非常重要（I） 4. AIH中約1/3的成人患者和1/2的兒童患者起病時就表現(xiàn)為肝硬化（II-2） 5. AIH可急性起病，也可表現(xiàn)為先前未經(jīng)診斷的AIH急性惡化形式，或是新發(fā)急性AIH但沒有提示慢性病變的組織學改變（II-2） 6. AIH與多種其他自身免疫性疾病均相關（II-2） 7. 所有診斷為AIH的兒童患者都應行（MR-）膽道造影以排除自身免疫性硬化性膽管炎（II-2） 8. AIH肝硬化患者應每六個月接受一次肝臟超聲檢查以篩查HCC（II-2） 9. 建議對接受免疫抑制劑治療的患者進行紫外線防護相關措施的宣教指導。在長期免疫抑制劑治療后可考慮行非黑色素瘤皮膚癌的皮膚?？票O(jiān)測（III） 10. AIH是一個臨床診斷。確診AIH有賴于自身抗體陽性、高γ-球蛋白血癥以及典型或符合疾病特征的組織學改變（II-2） 11. 血清IgG水平升高，尤其對于非肝硬化患者而言，是AIH的典型特點。單獨IgG升高，而未見IgA和IgM升高的情況，更加提示AIH（II-3） 12. 血清IgG或γ-球蛋白水平正常并不能排除AIH診斷。一旦開始治療后，大部分患者IgG水平可下降（III） 13. 外周循環(huán)的非器官特異性抗體在大多數(shù)AIH患者中存在。根據(jù)自身抗體的不同將AIH分成不同亞型： - AIH-1（ANA 和/或SMA陽性） - AIH-2（LKM1、LKM3和/或LC-1陽性） - AIH-3（SLA/LP陽性） 不同亞型對臨床的提示意義目前尚不明確（II-2） 14. 間接免疫熒光法推薦用于檢測ANA、SMA、LKM和LC-1。免疫學檢測（酶聯(lián)免疫吸附試驗或蛋白質免疫印跡法）推薦用于檢測SLA/LP。檢驗方法及臨界值應在報告標明（III） 15. 肝炎的組織學表現(xiàn)是AIH診斷的先決條件，應在初始診斷時有所體現(xiàn)（II-2） 16．AIH的形態(tài)學改變并沒有特異性，但組織學存在界面性肝炎、周圍性壞死、淋巴細胞穿入和肝細胞玫瑰花結樣改變可提示AIH可能。病理學家讀片時，應指出觀察到的上述特點，并對疾病進行分級（肝炎活動指數(shù)）和分期（II-2） 17. 急性起病的AIH可出現(xiàn)周圍性壞死，在組織學表現(xiàn)上與藥物性肝損傷無法區(qū)分（II-3） 18．IAIHG的簡化評分系統(tǒng)（2008）可用作日常臨床實踐的有效工具（II-2）通過考慮對治療的應答反應，修正評分系統(tǒng)（1999）可幫助診斷某些疑難病例（II-2） 19. 成年患者出現(xiàn)AIH和膽汁淤積的檢查結果時應考慮行（磁共振）膽管造影以排除硬化性膽管炎的可能（II-3） 20. 診斷初期和隨訪中可觀察到AIH與膽汁淤積性肝病共存，當患者有膽汁淤積的表現(xiàn)時，應進行PBC及PSC的診斷學檢查（II-2） 21. AIH的治療目標是獲得生化和組織學的完全緩解，以避免肝臟疾病的進一步進展（II-2） 22. AIH患者的治療管理包括早期識別肝外表現(xiàn)及相關自身免疫性疾病，并且對疾病特異性以及治療相關的并發(fā)癥定期監(jiān)測（III） 23. 所有活動性AIH患者都應及時治療（I） 治療劑量應根據(jù)疾病活動程度而定（III）（自發(fā)）緩解的患者可能不需要進行治療，但應密切隨訪（每3-6月一次）（III） 24．潑尼松龍作為初始治療，兩周后加硫唑嘌呤是目前推薦的AIH一線治療方案（I）潑尼松龍的起始劑量在0.5-1mg/kg/d之間。起始劑量越高，誘導緩解越快，但是激素相關副作用也越大（II-2） 25. 當膽紅素水平低于6mg/dl（100μmol/L）時，理想情況是在激素使用兩周后，可開始應用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤起始劑量是50mg/d，之后可視毒性反應和應答情況逐漸增加，最高可達1-2mg/kg/d的維持劑量（II-2） 26. AIH的治療應由應答指導，治療方案提倡個體化（III） 27. 無法完全應答時應重新考慮診斷或對治療依從性重新評估（II-2） 28. 對于應答不理想的患者，重新確認診斷和治療依從性后，應增加潑尼松龍和硫唑嘌呤的劑量或者考慮其他藥物（詳見特別患者人群）（II-2） 29. 急性重癥AIH患者應盡早靜脈內給予高劑量糖皮質激素（>1mg/kg）。7天內無改善者應列入緊急肝移植名單（III） 30. 生化緩解的定義是血清IgG和轉氨酶降至正常水平。組織學緩解是組織學顯示正常組織或極輕度的肝炎（HAI≤4）（II-2） 31. 免疫抑制治療應持續(xù)至少三年，且在血清轉氨酶和IgG降至正常后至少持續(xù)2年（II-2） 32. 對于未獲得生化緩解的患者，不應停止治療。獲得生化緩解超過2年者，建議在停藥前行肝活檢。組織學顯示持續(xù)炎癥活動者（HAI >3），也不應停止治療（II-2） 33. 只有極少數(shù)患者無需維持治療而能保持緩解狀態(tài)。治療撤藥的臨床試驗需要患者與醫(yī)生緊密合作。復發(fā)最常見于治療停藥后的頭12個月內，但也可能在多年后出現(xiàn)。因此患者應在停藥后接受密切監(jiān)測，甚至終生隨訪。IgG水平的升高通常先于復發(fā)時轉氨酶的升高（II-2） 34. 疾病復發(fā)或波動加重時的治療可能需給予和起始誘導方案相似的糖皮質激素劑量。越早發(fā)現(xiàn)復發(fā)，就可使用越少劑量的免疫抑制劑以重新獲得完全緩解（II-2） 35. 接受充分免疫抑制劑治療但在停藥后復發(fā)的患者，或者在給予充足劑量的治療維持期發(fā)生復發(fā)的患者，都建議終生接受免疫抑制治療（II-2） 36. 輕度AIH及對硫唑嘌呤不耐受者，可考慮潑尼松龍單藥治療（II-2） 37. 在其他所有患者中，應首選硫唑嘌呤（或嗎替麥考酚酯）的非糖皮質激素單藥治療為維持治療方案。維持治療的劑量應調整至可將轉氨酶和IgG維持在正常水平的穩(wěn)定緩解狀態(tài)。潑尼松龍撤藥后的復發(fā)率可通過加用硫唑嘌呤來降低，后者劑量最高可達2mg/kg/d（II-2） 38. 硫鳥嘌呤核苷酸（TGN）檢測可有助于指導硫唑嘌呤用量并檢測可能存在的不依從性。若TGN未能被檢測出，可能因代謝改變或順應性不佳所致。高TGN水平提示藥物毒性可能較大（II-2） 39. 得到控制的AIH不是妊娠及哺乳的禁忌癥（II-2） 硫唑嘌呤加（或不加）潑尼松龍的治療應繼續(xù)（II-2） 妊娠期前三個月、特別是分娩后，病情可輕度加重，可能需要暫時增加免疫抑制治療（II-2） MMF禁用于妊娠期患者（II-2） 40. 兒童AIH患者初始治療時需較高劑量的糖皮質激素，其治療原則在其他方面和成人患者類似（II-2） 41. 推薦在糖皮質激素治療開始時檢測骨密度。推薦所有接受糖皮質激素治療的患者補充維生素D及攝入適量的鈣（II-2） 42. 在需要長期大劑量糖皮質激素（＞20mg/天）的患者中，應對其常規(guī)治療進行優(yōu)化（大劑量潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤2mg/kg/天）?；蛘撸部墒紫仁褂?/span>CNIs（環(huán)孢霉素或他克莫司）、英夫利昔單抗、甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺治療。由于尚缺乏臨床試驗支持二線藥物的相對有效性，因此，這些藥物只有在咨詢專家中心后方可使用（II-3） 43. 對布地奈德治療方案應答不完全的患者，可考慮使用潑尼松（龍）（初始劑量＞20mg/天）替代治療（III） 44. 對硫唑嘌呤-潑尼松（龍）聯(lián)合治療方案應答不完全的患者，應嘗試增加硫唑嘌呤的劑量至2mg/kg/天，并聯(lián)合潑尼松（龍）5-10 mg/天，治療12-18個月后行肝活檢復查（II-3） 45. 部分患者可能無法完全應答，此時的治療目標應降為可達到的最小生化活動以及最小副反應。治療效果和/或疾病發(fā)展的組織學控制可能是必要的（II-3） 46. 保持治療的依從性對于青少年及年輕患者是十分重要的（II-2），以多學科方式向成人過渡的醫(yī)療管理在專業(yè)過渡服務中更好（II-3） 47. 在無肝硬化的患者中，布地奈德及硫唑嘌呤聯(lián)合用藥可作為誘導治療，并且當潑尼松（龍）可能加重患者合并癥時作為替代治療（II-2） AIH患者使用布地奈德治療的安全性和有效性尚缺乏長期數(shù)據(jù)支持（I） 48. 如果足量的硫唑嘌呤在對潑尼松（龍）有應答，但有嚴重激素副作用的患者中不能完全維持緩解，可以考慮使用布地奈德替換潑尼松（龍）（II-3） 49. 在硫唑嘌呤不能耐受的患者中，MMF是可選擇的二線藥物（II-2） 目前尚未得出在其余患者中，MMF與硫唑嘌呤相對有效性和耐受性的比較（II-2） 在硫唑嘌呤不能耐受的患者中嘗試使用6-MP或6-TG是另一個選擇（III） 50. 對于有PBC特征的AIH患者（“AIH-PBC變異綜合征”），推薦使用熊去氧膽酸（UDCA）和免疫抑制劑的聯(lián)合治療方案（III） 對于有PSC特征的AIH患者（“AIH-PSC變異綜合征”）可以考慮在免疫抑制劑的基礎上加用UDCA（III） 在AIH特征占優(yōu)勢的患者中，可以考慮先單用免疫抑制劑，若患者治療應答不完全，則加用UDCA（III） 51. 治療肝移植術后復發(fā)或新發(fā)的AIH應遵循AIH標準管理原則（II-3） 52. 所有AIH患者應接種甲肝和乙肝疫苗，并應每年接種流感疫苗（III） 53. AIH的異質性和復雜性需要專業(yè)的診斷和治療服務。應向患者提供專業(yè)醫(yī)療服務以改善其預后、生存率和生活質量；可以通過專業(yè)醫(yī)療中心或醫(yī)療管理網(wǎng)絡提供專業(yè)醫(yī)療服務（II-3） 54. AIH患者生活質量的下降已被越來越廣泛地認識到，因此AIH的管理也應重視患者的心理需求（II-2） |
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