病例1：患兒男性，8歲，于2015年12月14日因“雙踝關(guān)節(jié)疼痛4個(gè)月余”收入復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院。4個(gè)月前患兒無明顯原因及誘因出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)疼痛不適，2個(gè)月前出現(xiàn)雙腳踝水腫。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院雙腿及踝關(guān)節(jié)MR平掃提示雙側(cè)小腿筋膜炎，皮下脂肪性水腫，左側(cè)脛腓骨遠(yuǎn)端局灶性骨髓水腫，左踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)少量積液。1個(gè)月前外院查腹部MR示肝硬化并多發(fā)結(jié)節(jié)，不除外銅代謝異常。入院查體：神志清楚，對(duì)答切題，無性格行為異常，皮膚、黏膜未見明顯黃染，雙下肢可見散在出血點(diǎn)，可見肝掌，顏面部可見數(shù)枚蜘蛛痣，腹平軟，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢不腫，生理發(fā)射存在，病理反射未引出。生長(zhǎng)發(fā)育曲線正常。入院查角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）陽性，頭顱MR示雙側(cè)蒼白球T1W1高信號(hào)，后顱窩蛛網(wǎng)膜囊腫可能。銅藍(lán)蛋白<0.079 g/L，24 h尿銅0.842 mg。血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.8×109/L，Hb 107 g/L，PLT 67×109/L。肝功能示TBil 18.6 μmol/L，DBil 15.1 μmol/L，TBA 178.2 μmol/L，ALT 50 U/L，AST 72 U/L，ALP 566 U/L，GGT 53 U/L，Alb 33 g/L。凝血功能示PT30.3 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2.6，血漿纖維蛋白原（FIB）1.43 g/L，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）60.4 s；經(jīng)注射維生素K1后PT無縮短。

病例2：患兒男性，10歲，于2015年8月1日因“肝功能異常13 d”收入復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院?；純?3 d前無明顯誘因發(fā)熱，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，PLT減少，腹部B超提示肝臟彌漫性病變，門靜脈增寬，脾腫大。腹部CT提示肝硬化。入院查體：神志清楚，對(duì)答切題，無性格行為異常，皮膚、黏膜無黃染，無出血點(diǎn)，未見肝掌及蜘蛛痣，雙肺呼吸音清，無啰音，腹平軟，肝肋下未及，脾肋下約8 cm，質(zhì)韌，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢不腫，生理發(fā)射存在，病理反射未引出。生長(zhǎng)發(fā)育曲線正常。入院查頭顱CT未見明顯病變，K-F環(huán)陽性。血銅藍(lán)蛋白<0.078 g/L，24 h尿銅1.269 mg。血常規(guī)示W(wǎng)BC 188×109/L，Hb 102 g/L，PLT 32×109/L。肝功能示TBil 12.6 μmol/L，DBil 8.1 μmol/L，TBA 28.2 μmol/L，ALT 105 U/L，AST 114 U/L，ALP 251 U/L，GGT 193 U/L，Alb 26 g/L。凝血功能示PT 20 s，INR 1.77，F(xiàn)IB 0.94 g/L，APTT 34.1 s；經(jīng)注射維生素K1后PT無縮短。

病例3：患兒女性，8歲，于2016年4月18日因“肝功能異常1個(gè)月余”收入復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院。1個(gè)月前患兒因間斷性右側(cè)頭痛，伴有發(fā)熱，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予門診“青霉素”治療2 d后，頭痛癥狀緩解，但出現(xiàn)雙下肢水腫，腹部增大，皮膚、黏膜黃染，小便色黃，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院13 d，查肝功能明顯異常，給予保肝、利尿治療后水腫消退，但肝功能無明顯改善。為進(jìn)一步診治，來復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院就診。入院查體：神志清楚，對(duì)答切題，無性格行為異常，皮膚、黏膜未見明顯黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣，腹平軟，肝脾肋下未及。移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢不腫，生理發(fā)射存在，病理反射未引出。生長(zhǎng)發(fā)育曲線正常。入院查K-F環(huán)陽性，頭顱MR示雙側(cè)蒼白球T1W1高信號(hào)，后顱窩蛛網(wǎng)膜囊腫可能。上腹部MR示肝硬化，腹水形成。血銅藍(lán)蛋白<0.080 8 g/L，24 h尿銅1394 mg。血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.2×109/L，Hb 86 g/L，PLT 131×109/L。肝功能示TBil 61.2 μmol/L，DBil 45 μmol/L，ALT 126 U/L，AST 251 U/L，GGT 301 U/L，Alb 26.5 g/L。凝血功能示PT 26.1 s，INR 2.18，F(xiàn)IB 1.37 g/L，APTT 49.8 s。

經(jīng)患兒及家長(zhǎng)知情同意后，抽取外周靜脈EDTA抗凝血2 ml，常規(guī)抽提DNA，用于肝豆?fàn)詈俗冃訟TP7B致病基因PCR擴(kuò)增全部編碼外顯子并Sanger雙向測(cè)序。以NM_000053.2為模板序列，查閱千人基因組（TGP）數(shù)據(jù)庫(kù)、阿爾伯塔大學(xué)建立的ATP7B基因突變專用數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.wilsondisease.med./），并結(jié)合已發(fā)表文獻(xiàn)判斷變異的致病性。新發(fā)現(xiàn)的變異使用MutationTaster預(yù)測(cè)致病性。

所有患兒入院后立即給予低銅飲食和對(duì)癥支持治療，在明確肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床診斷后給予青霉胺和葡萄糖酸鋅片聯(lián)合治療。具體方法為：青霉素皮試陰性后，青霉胺2次/d，125 mg/次，每周隨訪血、尿常規(guī)，根據(jù)耐受情況逐漸加量至10 mg·kg-1·d-1，最大量不超過750 mg/d，分2次，分別在早餐前1 h和晚餐前1 h服用；葡萄糖酸鋅片2次/d，5片/次（共含鋅元素50 mg），分別在中餐前1 h和睡前空腹服用，根據(jù)胃腸道耐受性調(diào)整劑量，并可加量至最多每日鋅元素180 mg。結(jié)合膽紅素、Alb和凝血功能恢復(fù)正常后改為單用葡萄糖酸鋅維持治療，劑量按24 h尿銅定量調(diào)整。服用青霉胺期間每日補(bǔ)充30 mg維生素B6。并注意聯(lián)合治療時(shí)兩種藥物一定要分開服用，中間間隔4~6 h，防止螯合劑和鋅劑相互作用，影響療效。

病例1治療20 d后自覺雙踝關(guān)節(jié)疼痛較前緩解并逐漸消失，凝血功能和低蛋白血癥改善，好轉(zhuǎn)出院。治療后2個(gè)月門診隨訪凝血功能和Alb明顯改善（表2）。治療前肝功能Child-Pugh評(píng)分為8分，治療后為8分。

病例2治療2周余血漿Alb水平即明顯上升，約3個(gè)月血漿Alb水平恢復(fù)正常，約6個(gè)月隨訪血漿Alb水平仍正常，但凝血功能改善緩慢（表2）。治療前肝功能Child-Pugh評(píng)分為9分，治療后為7分。

病例3在入院初期曾輸注新鮮冰凍血漿1次，在青霉胺聯(lián)合葡萄糖酸鋅治療約2周后，凝血功能改善；約1個(gè)月后，凝血功能和Alb均明顯好轉(zhuǎn)；治療約3個(gè)月門診隨訪，凝血功能幾乎恢復(fù)正常，血漿Alb水平繼續(xù)改善（表2）。治療前肝功能Child-Pugh評(píng)分為11分，治療后為6分。

威爾遜氏病是目前少數(shù)有可能治愈的遺傳性疾病之一，重要的是患者應(yīng)在早期就得到及時(shí)有效的診治，并且需要終生治療（除非接受了肝移植手術(shù)）。但由于威爾遜氏病臨床表現(xiàn)變化較大，導(dǎo)致早期診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。其原因主要是首診醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及警惕性較低。根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，診斷檢查應(yīng)該包括：病史、臨床表現(xiàn)、肝功能檢測(cè)、血清血漿銅藍(lán)蛋白、24 h尿銅排泄、眼科檢查、肝活組織檢查測(cè)量肝實(shí)質(zhì)的銅水平、肝臟成像研究、基因檢測(cè)。其中肝活組織檢查仍然是診斷威爾遜氏病的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著人們對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的增加和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的進(jìn)步，基因檢測(cè)在威爾遜氏病患者及其家庭成員，以及患有不明原因肝臟或神經(jīng)精神疾病人群中，扮演越來越重要的角色。然而，對(duì)致病基因突變進(jìn)行篩查的價(jià)格非常昂貴，不適合所有人群。早期診斷可能通過大規(guī)模篩查使患者在發(fā)生癥狀前得到檢測(cè)。建議對(duì)新生兒血液進(jìn)行血清銅藍(lán)蛋白檢測(cè)或3~6歲兒童尿液進(jìn)行大規(guī)模篩查。

目前威爾遜氏病患者的治療方法包括：藥物治療、對(duì)癥治療、肝移植、低銅飲食、康復(fù)及心理治療。肝移植是威爾遜氏病患者暴發(fā)性肝衰竭或肝硬化晚期的首選治療手段。然而，對(duì)于嚴(yán)重病例，即使肝豆?fàn)詈俗冃猿霈F(xiàn)嚴(yán)重肝功能失代償或肝衰竭，患者仍有可能通過藥物治療恢復(fù)至代償狀態(tài)。如本研究中的3例患兒，在低銅飲食的基礎(chǔ)上，采用螯合劑和鋅劑聯(lián)合治療后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)逐漸改善，避免了肝移植。其中1例治療過程中出現(xiàn)WBC及PLT進(jìn)一步降低，經(jīng)青霉胺減量后PLT逐漸回升，再次逐步增加青霉胺劑量耐受良好。

綜上所述，由于肝豆?fàn)詈俗冃耘R床表現(xiàn)多變，起病隱襲，有些患者診斷時(shí)已經(jīng)有非常嚴(yán)重的肝硬化，甚至肝功能失代償表現(xiàn)，但此時(shí)不應(yīng)放棄藥物治療。恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熑杂锌赡茏柚共∏榘l(fā)展，避免肝移植。本研究的不足之處是隨訪時(shí)間尚短，但預(yù)測(cè)3例患兒如果規(guī)律隨訪，能夠耐受藥物治療，將可避免肝移植，最終單用螯合劑或鋅劑長(zhǎng)期無病生存。