風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

為嘗試將PBC現(xiàn)有的遺傳信息應(yīng)用于臨床，Dong等利用26個(gè)PBC易感位點(diǎn)制作加權(quán)基因危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，在識(shí)別個(gè)體發(fā)生PBC的風(fēng)險(xiǎn)中取得較好的預(yù)測(cè)效果，受試者工作特征曲線下面積為0.82。最高風(fēng)險(xiǎn)組比最低風(fēng)險(xiǎn)組的PBC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了9.31倍。因此，隨著臨床測(cè)序的普及其預(yù)測(cè)值準(zhǔn)確度的提高，利用遺傳信息有望在診斷PBC及篩查高危人群中起到重要的作用。

迄今為止，對(duì)于PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的遺傳學(xué)研究主要集中在篩查發(fā)病相關(guān)的遺傳變異，鮮有對(duì)治療應(yīng)答及其并發(fā)癥相關(guān)的遺傳學(xué)研究，而后者對(duì)于PBC臨床風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后有更重要的意義。有研究對(duì)接受UDCA治療的PBC患者開展預(yù)后評(píng)分，其預(yù)測(cè)值有一定的價(jià)值，陽(yáng)性者5年和10年生存率分別為98％和88％，但該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)卻未包括遺傳因素，表明遺傳學(xué)信息在PBC臨床風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)分中的作用尚未被發(fā)掘。因此，開展與PBC治療應(yīng)答相關(guān)的多中心大樣本大型遺傳學(xué)研究，對(duì)于PBC患者選擇最佳的治療方案與時(shí)機(jī)有重要意義。

替代治療

如今，PBC的一線治療藥物主要是UDCA。作為一種無(wú)毒性的次級(jí)膽汁酸，UDCA具有促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸排泄，拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒性，保護(hù)肝細(xì)胞，抑制內(nèi)源性膽固醇合成，促進(jìn)其代謝，參與免疫調(diào)節(jié)和抑制炎癥反應(yīng)等作用。因此，UDCA可以改善大部分PBC患者的肝功能，延緩肝臟組織學(xué)進(jìn)展，減少對(duì)肝移植的需求。但仍然有約1/3的PBC患者對(duì)UDCA的治療反應(yīng)不佳或者沒(méi)有應(yīng)答，從而導(dǎo)致病情進(jìn)展。因此，亟需找到新的替代治療方案。現(xiàn)有的補(bǔ)充治療藥物中，奧貝膽酸(OCA)可顯著降低對(duì)UDCA應(yīng)答不佳患者血清GGT、ALP、ALT及TBil水平，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為新的PBC治療藥物。OCA可聯(lián)合UDCA應(yīng)用于對(duì)UDCA治療不佳者，也可單獨(dú)用于不能耐受UDCA治療者，但OCA并不能改善PBC患者的肝纖維化水平，還會(huì)增加皮膚瘙癢及嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。而其他治療藥物如非諾貝特、環(huán)孢霉素A等療效尚不盡人意。研究表明，PBC的易感基因可能是新的治療靶點(diǎn)，并有望成為現(xiàn)有治療方案的重要補(bǔ)充。

利妥昔單抗是B淋巴細(xì)胞表面分子CD20的特異性抗體，現(xiàn)已應(yīng)用于多種自身免疫性疾病的治療。在已知的PBC候選基因中，POU2AF1和IKZF3可編碼促進(jìn)B淋巴細(xì)胞成熟的轉(zhuǎn)錄因子，并促進(jìn)生發(fā)中心的形成；IL-7R參與前B淋巴細(xì)胞的增殖；ARID3A則是一種B淋巴細(xì)胞限制性的轉(zhuǎn)錄因子，可激活免疫球蛋白重鏈基因轉(zhuǎn)錄，并參與自身免疫反應(yīng)。因此，B淋巴細(xì)胞可能在PBC的發(fā)病中起到重要作用，為利妥昔單抗用于治療PBC提供了重要的理論依據(jù)。現(xiàn)已證實(shí)，利妥昔單抗可以明顯降低對(duì)UDCA治療不佳的PBC患者體內(nèi)自身抗體水平。然而，在PBC小鼠模型中，利妥昔單抗卻導(dǎo)致了更為嚴(yán)重的膽管炎，引發(fā)了對(duì)其治療安全性的擔(dān)憂。因此，未來(lái)仍需要進(jìn)一步探究利妥昔單抗對(duì)PBC的治療效果及安全性。

優(yōu)斯它單抗的治療靶向位點(diǎn)是IL-12的亞基IL-12 p40，該亞基是與PBC發(fā)病密切相關(guān)的IL-12信號(hào)通路的重要組成部分。此外，優(yōu)斯它單抗已被應(yīng)用于治療克羅恩病和銀屑病等自身免疫性疾病。然而，在一項(xiàng)多中心的Ⅱ期試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)優(yōu)斯它單抗的治療，PBC患者的ALP水平、血清TBil水平及增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分并未得到明顯改善。

TNFα可激活細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路，在肝臟內(nèi)環(huán)境平衡中有著重要作用。在與PBC相關(guān)的候選基因中，與TNFα信號(hào)通路相關(guān)的有DENND1B、TNFRSF1A和TNFAIP2，但TNFα抑制劑是否對(duì)UDCA治療不佳的PBC患者具有治療效果尚不明確。

此外，其他潛在的治療靶點(diǎn)還有IL-21和IL-16。其中，IL-21主要由輔助性濾泡T淋巴細(xì)胞（Tfh）產(chǎn)生，而Tfh細(xì)胞表面的特異性標(biāo)志物由PBC的易感基因CXCR5編碼。IL-21和其受體IL-21R的結(jié)合可以激活包括STAT1和STAT3等多種下游信號(hào)分子，而這些信號(hào)分子對(duì)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的增殖分化都有重要作用。同時(shí)，與PBC顯著相關(guān)的IL-12也可以誘導(dǎo)IL-21和IL-21+INFγ+CD4 T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而參與免疫調(diào)節(jié)。因此，IL-21可能是PBC的重要治療靶點(diǎn)。此外，IL-16是一種T淋巴細(xì)胞趨化因子，與CD4 T淋巴細(xì)胞的積累相關(guān)，其中和性IL-16抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以預(yù)防胰腺炎和自身免疫性1型糖尿病，但用于治療PBC的研究仍有待開展。