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1 HCC肝移植的適應(yīng)證 世界各國(guó)HCC肝移植的適應(yīng)證選擇標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。美國(guó)采用嚴(yán)格的“Milan標(biāo)準(zhǔn)”（單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm，或者腫瘤病灶≤3個(gè)且直徑＜3 cm，無(wú)大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移），國(guó)際上常用的還有UCSF標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)，以及國(guó)內(nèi)基于單中心樣本提出的“復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”和“杭州標(biāo)準(zhǔn)”等［6-10］。各家標(biāo)準(zhǔn)在無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移等篩查標(biāo)準(zhǔn)上均達(dá)成了共識(shí)，但對(duì)于腫瘤病灶的大小和數(shù)目要求不一，以期盡可能擴(kuò)大HCC肝移植的適用范圍，使更多的患者受益于肝移植手術(shù)，且不明顯降低術(shù)后總體生存率和無(wú)瘤生存率。結(jié)合現(xiàn)有國(guó)情，我國(guó)的HCC肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)是單純、教條的數(shù)字標(biāo)準(zhǔn)，還需要結(jié)合倫理學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素，合理利用有限的供肝資源，最大限度延長(zhǎng)患者的生存期并改善其生活質(zhì)量。2013年天津市第一中心醫(yī)院回顧分析1999-2011年2393例HCC肝移植，基于國(guó)內(nèi)最大樣本分析發(fā)現(xiàn)符合Milan標(biāo)準(zhǔn)與符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)兩組受者累積存活率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但符合Milan標(biāo)準(zhǔn)與超出Milan標(biāo)準(zhǔn)但符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)兩組受者累積存活率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。此后，2017年國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》［3］，明確提出了現(xiàn)階段推薦肝癌肝移植適應(yīng)證采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)。 2 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的原因包括術(shù)后隱匿性轉(zhuǎn)移灶逐漸增長(zhǎng)和術(shù)中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的釋放和種植［12］。除肝臟以外，腫瘤復(fù)發(fā)還常見(jiàn)于肺和骨骼［13-14］。影響肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括腫瘤的病理和生物學(xué)特性、受者相關(guān)因素、供者和供肝相關(guān)因素、手術(shù)相關(guān)因素等。 2.1 腫瘤的病理和生物學(xué)特性 腫瘤的病理和生物學(xué)特性是移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)最為重要的影響因素，對(duì)于HCC肝移植適應(yīng)證中腫瘤大小和數(shù)目的放寬必然增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，大血管侵犯、微血管浸潤(rùn)、衛(wèi)星灶和腫瘤分化程度也是影響HCC復(fù)發(fā)的主要因素。一項(xiàng)包含9項(xiàng)研究1198例HCC肝移植患者的Meta分析結(jié)果［15］也提示，血管浸潤(rùn)、HCC低分化、腫瘤＞5 cm以及腫瘤超出Milan標(biāo)準(zhǔn)均與移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)相關(guān)，上述危險(xiǎn)因素的比值比分別為8.727、2.89、13.32和4.205。 甲胎蛋白（AFP）、脫-γ-羧基凝血酶原（DCP）等腫瘤標(biāo)志物越來(lái)越多地應(yīng)用于對(duì)HCC肝移植術(shù)前等待患者的篩查。盡管不同的研究［16-18］將AFP臨界值設(shè)為20、200、400 ng/ml，甚至1000 ng/ml不等，但患者等待肝移植期間AFP的變化均顯示了對(duì)移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)較好的預(yù)測(cè)能力。DCP也稱為維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)，是由肝臟產(chǎn)生的無(wú)功能的凝血酶原形式。正常肝細(xì)胞中，通過(guò)維生素K依賴性γ-谷氨酰羧化酶的催化作用將凝血酶原N端中的谷氨酸殘基完全羧化，使之成為有活性的凝血酶原，分泌入外周血。而異常肝細(xì)胞中缺乏該羧化酶，從而分泌異常凝血酶原，即DCP。多項(xiàng)研究［19-20］發(fā)現(xiàn)，DCP可用于診斷早期HCC，可作為預(yù)測(cè)HCC微血管浸潤(rùn)的生物學(xué)標(biāo)志物，與肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)相關(guān)。Fujiki等［21］研究發(fā)現(xiàn)，DCP＞400 mAU/ml是肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［相對(duì)危險(xiǎn)度為4.863，95%可信區(qū)間（95%CI）：1.982~11.934，P=0.000 6］，其預(yù)測(cè)價(jià)值不輸于AFP，可以作為HCC肝移植術(shù)前等待患者的篩查指標(biāo)。Miltiadous等［22］對(duì)超出Milan標(biāo)準(zhǔn)的132例HCC肝移植患者的腫瘤進(jìn)行了基因組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞角蛋白19是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=2.95，P＜0.001）］，其他危險(xiǎn)因素還包括腫瘤大?。℉R=3.37，P=0.023）和存在衛(wèi)星灶（HR=2.98，P=0.001）。 長(zhǎng)鏈非編碼RNA、微小RNA、外泌體、蛋白組學(xué)及單核苷酸多態(tài)性等多種生物標(biāo)志物可通過(guò)復(fù)雜的生物學(xué)途徑調(diào)控HCC的增殖和遷移能力，最終影響肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)。相關(guān)研究由于樣本量有限、重復(fù)性不佳，目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，尚不能指導(dǎo)臨床實(shí)踐。 2.2 受者肝炎病毒相關(guān)因素 在我國(guó)，HBV感染是引發(fā)HCC的主要原因。多項(xiàng)研究［23-24］發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)前HBV高負(fù)荷和術(shù)后HBV復(fù)發(fā)是影響腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而核苷（酸）類似物聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白預(yù)防肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的方案同時(shí)也降低了腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 在直接抗病毒藥物（DAA）上市前，移植肝的HCV再感染幾乎不可避免，嚴(yán)重影響患者的生存率和生活質(zhì)量。DAA的出現(xiàn)顛覆了丙型肝炎的治療模式，目前已應(yīng)用于肝移植術(shù)前等待患者以及肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)患者。西班牙的一項(xiàng)研究［25］選取58例HCV相關(guān)HCC患者，腫瘤經(jīng)治療已達(dá)到完全緩解后接受DAA治療，中位隨訪5.7個(gè)月，16例患者出現(xiàn)影像學(xué)檢查證實(shí)的腫瘤復(fù)發(fā)。Yang等［26］在HCV相關(guān)HCC肝移植患者中也發(fā)現(xiàn)，術(shù)前接受DAA治療的患者肝移植后HCC復(fù)發(fā)率（5/18，27.8%）高于術(shù)前未接受DAA治療組（6/63，9.5%）。接受DAA治療后腫瘤復(fù)發(fā)率增高的可能機(jī)制包括：清除HCV引起的炎癥和微環(huán)境改變?cè)诟闻K慢性損傷和腫瘤的發(fā)生中起重要作用；DAA治療可以改變自然殺傷細(xì)胞的功能和干擾素基因的表達(dá)；DAA快速清除HCV、病毒載量急劇減少后，免疫監(jiān)視功能紊亂，抑制腫瘤與促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)之間的平衡被打破，從而促進(jìn)隱匿性腫瘤病灶的生長(zhǎng)。而既往以干擾素為基礎(chǔ)的HCV治療方案起效緩慢，加之干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗增殖作用，因此未發(fā)現(xiàn)類似促瘤效果［27］。但近期開展的多項(xiàng)大樣本研究［28-29］，并未觀察到接受DAA治療的肝移植術(shù)前等待和術(shù)后患者HCC復(fù)發(fā)率升高。DAA抗HCV治療過(guò)程對(duì)HCC生長(zhǎng)的影響仍有待進(jìn)一步研究。 2.3 炎癥標(biāo)志物 CRP由肝細(xì)胞合成，且受到IL-1和IL-6 的調(diào)節(jié)，作為急、慢性炎癥的標(biāo)志物具有重要的臨床價(jià)值。近年來(lái)多項(xiàng)研究［30-31］發(fā)現(xiàn)，在超出Milan標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植患者中，CRP是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）以及血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）與惡性腫瘤預(yù)后的相關(guān)性研究也不斷增多。Halazun等［32］隨訪150例HCC肝移植患者，發(fā)現(xiàn)NLR≥5的13例患者腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)62%，術(shù)后5年生存率及無(wú)瘤生存率均明顯降低，多因素分析顯示NLR升高是影響受者無(wú)瘤生存率的危險(xiǎn)因素（HR=19.98，P=0.005）。此后一項(xiàng)865例HCC肝移植研究［33］發(fā)現(xiàn)，NLR每升高一個(gè)對(duì)數(shù)單位，HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加1.89倍。Lai等［34］進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)與PLR升高與肝移植術(shù)后HCC高復(fù)發(fā)率相關(guān)（比值比=3.33，95%CI：1.78~6.25，P＜0.001）。雖然上述研究顯示了這些炎癥標(biāo)志物的預(yù)測(cè)潛力，但研究存在異質(zhì)性、可重復(fù)性差，不同研究得出的炎癥標(biāo)志物臨界值差異較大，有待進(jìn)一步深入研究，目前仍難以在臨床廣泛應(yīng)用。 2.4 供者和供肝相關(guān)因素 基于SRTR數(shù)據(jù)的回顧性分析［35］發(fā)現(xiàn)供者年齡＞60歲（HR=1.38，95%CI：1.10~1.73，P=0.006）、糖尿病史（HR=1.43，95%CI：1.11~1.83，P=0.006）、BMI≥35 kg/m2（HR=1.36，95%CI：1.04~1.77，P=0.023）、供肝重度（＞60%）脂肪變性（HR=1.65，95%CI：1.03~2.64，P=0.037）以及心臟死亡捐獻(xiàn)熱缺血時(shí)間延長(zhǎng)（HR=4.26，95%CI：1.20~15.10，P=0.025）與肝移植術(shù)后HCC高復(fù)發(fā)率相關(guān)。Nagai等［36］研究發(fā)現(xiàn)供肝冷缺血時(shí)間＞10 h（HR=1.9，P=0.03）和熱缺血時(shí)間＞50 min（HR=2.84，P=0.003）是移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［37-39］也發(fā)現(xiàn)HCC高復(fù)發(fā)率與供肝缺血-再灌注損傷的嚴(yán)重程度和脂肪變性程度相關(guān)。上述結(jié)果提示，在供肝分配時(shí)應(yīng)充分考慮相關(guān)因素，特別是對(duì)于具有其他腫瘤復(fù)發(fā)高危因素的患者的影響。 3 肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防 3.1 免疫抑制方案的管理 腫瘤的復(fù)發(fā)和侵襲與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，恰當(dāng)?shù)拿庖咭种品桨缚蓽p少排斥反應(yīng)的發(fā)生、有利于移植物長(zhǎng)期存活，而免疫抑制過(guò)強(qiáng)可導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能破壞，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［40］。文獻(xiàn)［41］報(bào)道，包括他克莫司和環(huán)孢霉素在內(nèi)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor, CNI)、硫唑嘌呤，以及抗胸腺細(xì)胞球蛋白等均可增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)和增長(zhǎng)率，肝移植術(shù)后早期高CNI暴露劑量是HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（相對(duì)危險(xiǎn)度為2.82，P=0.005）。因此合理調(diào)整免疫抑制方案、維持抗排斥與預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)之間的平衡尤為重要。 在體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，西羅莫司和依維莫司等哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑兼具免疫抑制和抗腫瘤作用，提示此類藥物在肝癌肝移植患者中的應(yīng)用價(jià)值［42］。基于SRTR登記的HCC肝移植患者數(shù)據(jù)分析［43-44］發(fā)現(xiàn)，以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案可提高患者生存率、降低HCC復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)病死率。多項(xiàng)Meta分析［45-46］結(jié)果也提示，在HCC肝移植患者中，與CNI為基礎(chǔ)的免疫抑制方案相比，接受以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案的患者整體生存率和無(wú)瘤生存率更高，HCC復(fù)發(fā)率和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)病死率更低。據(jù)此開展的國(guó)際多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究［47］發(fā)現(xiàn)，261例接受西羅莫司治療的患者肝移植術(shù)后3年無(wú)瘤生存率和5年總體生存率均優(yōu)于264例非西羅莫司組患者，進(jìn)一步分層分析結(jié)果顯示，符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的低?；颊吆汀?0歲的患者獲益更多。 此外，糖皮質(zhì)激素早期撤除或無(wú)糖皮質(zhì)激素也是臨床實(shí)踐中針對(duì)HCC肝移植患者常用的免疫抑制方案。基于中國(guó)肝移植注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)的回顧性分析［48］結(jié)果顯示，HBV相關(guān)HCC肝移植患者接受無(wú)激素免疫抑制方案是安全可行的，其中符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的患者移植術(shù)后1、3和5年HCC復(fù)發(fā)率明顯低于常規(guī)激素治療組（2.57% vs 8.39%，7.34% vs 13.50%，8.66% vs 14.55%；P=0.046），但超出Milan標(biāo)準(zhǔn)的患者則無(wú)明顯差異。 3.2 輔助療法 目前用于預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助治療包括碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼以及系統(tǒng)性化療（如奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟脲嘧啶）等，這些輔助治療可使部分HCC肝移植受者、特別是超出Milan標(biāo)準(zhǔn)者得到一定的生存獲益，但相關(guān)研究數(shù)量有限且證據(jù)級(jí)別較低。 4 肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)和治療 中國(guó)肝移植注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)［5］顯示，HCC復(fù)發(fā)后移植肝1年累積存活率為72.76%，2年和3年累積存活率迅速降至39.63%和26.66%。歐美研究［49］報(bào)道肝移植后HCC復(fù)發(fā)患者的中位生存期僅為8.7個(gè)月。上述結(jié)果提示，腫瘤復(fù)發(fā)的高峰出現(xiàn)在移植術(shù)后3年以內(nèi)，可以根據(jù)患者危險(xiǎn)因素分層管理，合理選擇影像學(xué)方法以及篩查周期。 HCC復(fù)發(fā)的治療策略取決于腫瘤的大小和位置。如果技術(shù)上可行，則應(yīng)首選切除病灶，部分小肝癌病灶也可采用腫瘤局部消融治療［13-14,50］。無(wú)法接受根治性治療的患者，可以考慮經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療、分子靶向藥物、系統(tǒng)化療或放療等方法。 5 展望 綜上所述，肝癌肝移植適應(yīng)證的不斷優(yōu)化、早期識(shí)別腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行綜合防治、開展個(gè)體化免疫抑制治療是肝癌肝移植領(lǐng)域的關(guān)注重點(diǎn)和努力方向。未來(lái)，大數(shù)據(jù)分析在醫(yī)療行業(yè)的深度拓展應(yīng)用，以及多組學(xué)分析在腫瘤增殖和遷移機(jī)制中的深入研究將在不同層面推進(jìn)前沿、整合成果，最終科學(xué)、有效地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。 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