【原】HBV感染與膽汁酸的關(guān)系

臨床肝膽病雜志 2019-12-13

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HBV感染是世界上最常見的慢性病毒性感染,據(jù)估計(jì)已有20億人被感染，超過3.5億人是HBV的慢性攜帶者［1］，我國為HBV感染高發(fā)地區(qū)。膽汁酸是膽汁的主要成分之一，主要作用是促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化和吸收。近年研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸與HBV有著密切聯(lián)系，不同種類膽汁酸與HBV作用產(chǎn)生不同結(jié)局。本文針對HBV感染與膽汁酸關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 膽汁酸合成及肝腸循環(huán)

膽汁酸通過經(jīng)典途徑和替代途徑合成。經(jīng)典途徑由膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)啟動，合成膽汁酸池中絕大多數(shù)的膽汁酸，CYP7A1在此途徑中起限速作用。替代途徑由甾醇27-羥化酶(CYP27A1)啟動。

肝臟內(nèi)的膽固醇在羥化酶的作用下，經(jīng)過還原、羥化、側(cè)鏈修飾和加輔酶A等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為初級膽汁酸［2］，即膽酸(choleic acid, CA)和鵝去氧膽酸（CDCA）。替代途徑產(chǎn)生的初級膽汁酸主要為CDCA。絕大部分初級膽汁酸與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合形成結(jié)合型膽汁酸，貯存于膽囊中。部分結(jié)合型膽汁酸在空腸、回腸及結(jié)腸上段發(fā)生脫結(jié)合反應(yīng)，形成非結(jié)合型初級膽汁酸，經(jīng)腸道微生物修飾轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸［3］，如脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)等（圖1）。

圖1 膽汁酸合成途徑

膽汁酸的肝腸循環(huán)十分高效，約有95%的膽汁酸被重吸收，僅有5 %左右隨糞便排出。大部分膽汁酸在回腸末端通過頂端鈉離子依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT）以主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞，并與回腸膽汁酸結(jié)合蛋白(IBABP)結(jié)合，最后經(jīng)有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白α/β(OSTα/OSTβ)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入門靜脈。少部分膽汁酸則以被動擴(kuò)散的形式在結(jié)腸內(nèi)被吸收，經(jīng)門靜脈進(jìn)入竇狀隙。位于肝細(xì)胞基底膜上的Na+/?；撬峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)將位于竇狀隙的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞，隨后將其運(yùn)輸至肝毛細(xì)膽管處，由膽汁酸外排泵(BSEP)和多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞外形成膽汁，隨進(jìn)食再次排入腸道，完成膽汁酸的肝腸循環(huán)［4-5］（圖2）。

圖2 肝腸循環(huán)

2 HBV影響膽汁酸代謝

2.1 HBV通過結(jié)合NTCP影響膽汁酸代謝

NTCP分布于肝細(xì)胞基底膜，其分子結(jié)構(gòu)跨越細(xì)胞膜9次。NTCP是膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,以2∶1的比例轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和膽汁酸［6］。若NTCP敲除，機(jī)體通過上調(diào)非Na+依賴的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP的表達(dá)，僅能以較低效率維持膽汁酸代謝，可導(dǎo)致體內(nèi)膽汁酸清除率下降［7］。此外，NTCP作為HBV功能細(xì)胞受體，特異性地與HBV大蛋白中的pre-S1結(jié)構(gòu)域相互作用，介導(dǎo)HBV和HDV入胞［8］。這表明NTCP的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能與介導(dǎo)HBV入胞的功能重疊。因此，當(dāng)NTCP與HBV結(jié)合后，HBV以濃度競爭的方式減少NTCP對膽汁酸的攝取，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁酸代謝的變化［9］。

另一方面，HBV結(jié)合NTCP后引發(fā)肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸和膽固醇代償性增加，Oehler等［10］在HBV感染者的肝臟穿刺活組織檢查結(jié)果中驗(yàn)證了此變化，并明確了HBV pre-S1結(jié)構(gòu)域?yàn)橛|發(fā)這種代謝變化的病毒成分。其可能的機(jī)制是：細(xì)胞內(nèi)膽汁酸含量減少，阻礙了膽汁酸受體法尼醇X受體(FXR)的激活與核易位，導(dǎo)致小異二聚體伴侶(SHP)下降；SHP是CYP7A1的轉(zhuǎn)錄抑制分子，與肝細(xì)胞核因子 4α和肝受體類似物1相互作用，從而抑制CYP7A1表達(dá)［11-12］；SHP的下調(diào)使CYP7A1表達(dá)增加，從而促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致膽汁酸合成增加。胞內(nèi)膽汁酸的減少造成了脂質(zhì)代謝的改變，機(jī)體通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶和低密度脂蛋白受體的基因表達(dá)，引起胞內(nèi)膽固醇合成及胞外膽固醇攝取的增多。

2.2 HBV感染誘導(dǎo)肝損傷導(dǎo)致膽汁酸代謝異常

HBV感染誘導(dǎo)的肝損傷過程非常復(fù)雜，通路、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及基因改變擾亂了肝內(nèi)的精細(xì)平衡，最終導(dǎo)致肝損傷和功能障礙［13］。HBV通過逃避宿主免疫反應(yīng)建立慢性持續(xù)感染，引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷［14］。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞參與了這一過程［15-16］，細(xì)胞因子的釋放進(jìn)一步加劇肝損傷及炎癥。此外，輔助性T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞也與HBV的感染及肝損傷有關(guān)［17］。在重型肝炎中，宿主免疫反應(yīng)亢進(jìn)使得抗-HBs大量產(chǎn)生，導(dǎo)致肝組織局部過敏、壞死，或在肝竇內(nèi)沉積過多的抗原-抗體復(fù)合物，造成微循環(huán)障礙，導(dǎo)致肝臟缺血、壞死。

當(dāng)HBV引起肝損傷時，肝臟攝取膽汁酸能力減弱，膽汁酸清除率下降，同時毛細(xì)膽管中的膽汁酸反流入血，使血液中膽汁酸含量增加。HBV感染帶來的慢性炎癥或損傷的持續(xù)刺激導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生，正常的肝實(shí)質(zhì)被瘢痕組織所取代，最終導(dǎo)致肝硬化［18］，當(dāng)并發(fā)門靜脈高壓且側(cè)支循環(huán)形成后，腸道重吸收的膽汁酸繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，使得血液中膽汁酸含量增加。

3 膽汁酸影響HBV的生物合成

3.1 膽汁酸對HBV感染的雙向作用

膽汁酸對HBV具有雙向調(diào)節(jié)作用。Kim等［19］將轉(zhuǎn)染HBV的人肝細(xì)胞株放置于不同濃度的CDCA中處理，發(fā)現(xiàn)HBV的熒光素酶活性和mRNA、HBV X蛋白、HBV核心蛋白水平呈濃度依賴性升高，證明膽汁酸可以促進(jìn)HBV的基因表達(dá)與轉(zhuǎn)錄，并且能降低宿主對IFNα抗病毒治療的敏感度。相反，體外研究［9］表明膽汁酸對HBV感染呈濃度依賴性抑制。Yan等［20］發(fā)現(xiàn)大多數(shù)膽汁酸通過干擾pre-S1脂肽與NTCP結(jié)合來抑制HBV感染，不同種類膽汁酸結(jié)合NTCP的親和力決定了其抑制HBV感染的效率；用不同種類的膽汁酸［?；悄懰?、熊去氧膽酸(UDCA)、?；切苋パ跄懰幔葸M(jìn)行干預(yù)，在無明顯細(xì)胞毒性的濃度下，牛磺熊去氧膽酸抑制HBeAg分泌的效果最顯著；而?；鞘懰崮茱@著降低細(xì)胞膜表面NTCP的表達(dá)。膽汁酸對HBV感染抑制和促進(jìn)的結(jié)局差異說明膽汁酸種類的不同可能導(dǎo)致HBV感染的不同結(jié)局。

3.2 膽汁酸通過FXR影響HBV的表達(dá)

FXR是核受體超家族的成員，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)膽汁酸代謝［21］。膽汁酸是FXR的天然配體。

FXR是HBV的前病毒因子［22］，膽汁酸通過FXR引導(dǎo)HBV表達(dá)的不同結(jié)局。Reese等［23］發(fā)現(xiàn)CDCA激活FXR可以提高HBV的生物合成水平。進(jìn)一步研究［19］發(fā)現(xiàn)膽汁酸誘導(dǎo)HBV生物合成的作用靶點(diǎn)為FXRα1。相反，F(xiàn)XR激動劑6α-乙基鵝去氧膽酸抑制HBV mRNA、DNA和蛋白質(zhì)生產(chǎn)，縮小共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）池，并在一定程度上逆轉(zhuǎn)了HBV誘導(dǎo)的FXR及其調(diào)控基因的改變［24］。其可能的機(jī)制是：HBV進(jìn)入肝細(xì)胞后，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)脫去包膜蛋白及核衣殼，進(jìn)入細(xì)胞核的HBV DNA在DNA聚合酶作用下，形成cccDNA并作為HBV轉(zhuǎn)錄的模板，轉(zhuǎn)錄為不同分子量的RNA。FXR被膽汁酸激活后，作用于病毒基因上的2個位點(diǎn)，增強(qiáng)pre-S1、pre-S2啟動子的活性和HBV核心啟動子的轉(zhuǎn)錄，增加前基因組RNA合成并促進(jìn)HBeAg的表達(dá)，進(jìn)而影響病毒復(fù)制水平［25-26］。另一方面，膽汁酸也可以通過持續(xù)下調(diào)FXR或減少EnhⅡ/Cp處FXR的數(shù)量，抑制EnhⅡ/Cp激活，從而降低cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，減少病毒基因表達(dá)及蛋白質(zhì)合成［22］。體內(nèi)大部分的膽汁酸由NTCP轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，NTCP除了參與HBV前期感染環(huán)節(jié)，也可通過轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸激活上述路徑，參與后期HBV轉(zhuǎn)錄調(diào)控環(huán)節(jié)［27］。此外，CDCA誘導(dǎo)的JNK/c-Jun通路可以提高EnhⅡ/Cp活性，與FXR促進(jìn)HBV復(fù)制具有協(xié)同作用［19］。

不同種類膽汁酸對FXR的調(diào)節(jié)結(jié)局不盡相同，其可能的原因是：（1）不同結(jié)構(gòu)的膽汁酸對FXR的調(diào)節(jié)作用不同。研究［28］表明，游離型膽汁酸(CA、DCA、CDCA)上調(diào)FXR表達(dá)，而結(jié)合型膽汁酸 (甘氨膽酸、甘氨脫氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸) 則下調(diào)FXR表達(dá)。（2）不同種類的膽汁酸激活FXR的效率不同。CDCA可完全激活FXR，是FXR的最適配體；而DCA、CA、UDCA只能部分激活FXR，激活效率依次遞減［29-31］。除上述因素外，當(dāng)FXR處于過表達(dá)狀態(tài)，可能無法正確反映膽汁酸激動劑對FXR表達(dá)的調(diào)節(jié)作用，或僅在較短時間內(nèi)（24或48 h內(nèi)）監(jiān)測膽汁酸對病毒基因的影響，可能無法監(jiān)測到后期FXR作用于EnhⅡ/Cp的反饋調(diào)節(jié)回路。

FXR的激活與表達(dá)是調(diào)節(jié)宿主HBV感染的關(guān)鍵代謝途徑，任何引起平衡變化的因素，包括膽汁酸和FXR病理及生理的變化，都可能對HBV復(fù)制產(chǎn)生影響。

4 膽汁酸在HBV感染診斷中的作用

血清總膽汁酸（TBA）可以較敏感地反映HBV宿主的肝功能及炎癥狀態(tài)，TBA的持續(xù)升高提示預(yù)后不良。研究［32］表明，HBV感染者的TBA與ALT、血清Alb、膽堿酯酶呈明顯的相關(guān)性，慢性乙型重型肝炎死亡組患者TBA水平明顯高于存活組。最近一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究［33］證明，在接受常規(guī)抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者中，TBA的持續(xù)升高是肝細(xì)胞癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。聯(lián)合檢測TBA及血清前白蛋白可以在一定程度上提示肝臟合成及代謝功能的早期損害［34］。另外，有文獻(xiàn)［35］報(bào)道，次級膽汁酸如LCA、DCA等可作為反映肝損傷類型的生物標(biāo)志物。

膽汁酸在一定程度上可以反映肝纖維化并提示肝硬化進(jìn)展。有研究［36］報(bào)道，TBA與肝纖維化分期存在良好相關(guān)性。歐曉娟等［37］通過對比肝功能與肝穿病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者TBA水平隨肝臟纖維化程度加重有增高的趨勢，且各纖維化分級間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為TBA反映了肝細(xì)胞的損傷程度和肝細(xì)胞炎癥的持續(xù)時間，間接反映肝纖維化程度。說明TBA可作為判斷慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥程度及纖維化程度的指標(biāo)之一。臨床研究［38］發(fā)現(xiàn)，在乙型肝炎肝硬化不同分期中，5種膽汁酸，包括甘氨膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、?；悄懰?、?；蛆Z去氧膽酸和?；切苋パ跄懰?，均發(fā)生顯著變化，并通過肝硬化患者的獨(dú)立隊(duì)列進(jìn)行了驗(yàn)證，表明血清膽汁酸與乙型肝炎肝硬化的病理進(jìn)展有關(guān)，強(qiáng)調(diào)了膽汁酸作為肝硬化分期和監(jiān)測病情進(jìn)展生物標(biāo)志物的潛力。

5 膽汁酸在HBV感染治療中的作用

UDCA具有保肝利膽、抗凋亡、調(diào)節(jié)免疫等作用，臨床上廣泛用于治療肝病［39］。UDCA是一種無毒的親水性膽汁酸, 可置換有毒疏水性膽汁酸，從而減少回腸對有毒內(nèi)源性膽汁酸的重吸收。UDCA可改善乙型肝炎肝硬化失代償期患者的臨床癥狀和肝功能，明顯降低乙型肝炎肝硬化患者的GGT和ALP水平，并且在降酶方面作用持久而有效［40］。但值得注意的是，UDCA治療HBV是否有效尚無定論。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)［9］表明，以UDCA的正常人體血藥濃度處理細(xì)胞，UDCA對HBV感染有一定抑制作用，但抑制率不足50%。UDCA治療顯著改善了血清轉(zhuǎn)氨酶活性，但對HBV DNA清除沒有影響［41］，甚至富含UDCA的飲食可導(dǎo)致HBV轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤的生長［42］，盡管其機(jī)制可能與增強(qiáng)HBV復(fù)制無關(guān)。這些研究結(jié)果說明，針對HBV感染者，UDCA可以通過改善肝功能減緩病情進(jìn)展，但在控制疾病病因方面的作用仍待考量。

6 小結(jié)

綜上所述，HBV感染與膽汁酸有密切聯(lián)系，改變膽汁酸代謝狀態(tài)可能有助于改變HBV感染及生物合成的結(jié)果，通過膽汁酸代謝狀態(tài)可反映宿主肝功能及疾病預(yù)后。膽汁酸與HBV相互作用的生物學(xué)機(jī)制尚未完全明確, 但膽汁酸及其衍生物有望成為治療HBV及改善乙型肝炎炎癥狀態(tài)的一個新靶點(diǎn)。

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