患兒，女，24d。因反復(fù)發(fā)生低血糖 23d 入院。

患兒生后 1h 監(jiān)測(cè)血糖 0.6mmol/L，住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后仍反復(fù)低血糖發(fā)作，并出現(xiàn)嗜睡、反應(yīng)差。

患兒為 G1P1，孕 38+2 周剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量 4.8kg，無宮內(nèi)窘迫及窒息史。

母孕期合并妊娠期糖尿病。父母親均無糖尿病家族史，非近親結(jié)婚。

體溫 36.5℃，心率 131次/min，呼吸 40 次/min，血壓 70/42mmHg，體質(zhì)量 5.33kg。反應(yīng)差，未見皮疹及皮下出血。心肺腹體檢未見異常。肌張力可，原始反射可引出。入院后予靜脈輸注葡萄糖，速度約為 8mg/（kg·min），配合母乳喂養(yǎng)仍反復(fù)低血糖發(fā)作。

血糖波動(dòng)在 2.38~3.79mmol/L，

胰島素波動(dòng)在 38.5~196.8μIU/mL。

肝功能檢查示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 234U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）186U/L。

血常規(guī)、血?dú)夥治?、血電解質(zhì)、乳酸、血氨、血脂、尿素、丙酮酸、β-羥丁酸、皮質(zhì)醇、TORCH 全套檢查均無明顯異常。

腹部 CT 平掃未見異常。

頭顱磁共振成像（MRI）示雙側(cè)頂枕葉和胼胝體背部異常信號(hào)影，提示低血糖腦損傷改變可能。

先天性高胰島素血癥（CHI）

CHI 是一組具有遺傳異質(zhì)性、組織學(xué)異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的綜合征。約 45% ~ 55% 的 CHI 被證實(shí)存在基因突變。迄今已發(fā)現(xiàn) 9 種基因突變與 CHI 相關(guān)（表 1），分為兩大類：與離子通道病相關(guān)的 ABCC8、KCNJ11 基因；與代謝病相關(guān)的 GLUD1 、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A 和 HNF1A 基因。其中 ABCC8 和 KCNJ11 基因突變占 40% ~ 45%。CHI 病理學(xué)類型可分為彌漫性、局灶性和非典型性。

ABCC8 和 KCNJ 11 基因突變是 CHI 最常見的病因，在二氮嗪治療無反應(yīng)的 CHI 檢出率高達(dá) 82% ~ 91%。ABCC8 和 KCNJ11 基因位于染色體 11p15.1，編碼 ATP 敏感鉀離子通道（adenosine triphosphate sensitive potassium channel，KATP 通道），其中 ABCC8 基因編碼磺酰脲受體-1 通（sulfonylureas receptor 1 channel，SUR1 通道）亞單位，KCNJ11 基因編碼內(nèi)向整流鉀離子通道（inward rectifier potassium channel 6.2，Kir6.2 通道）亞單位。突變發(fā)生時(shí)，KATP 通道功能受影響，胰島 β 細(xì)胞膜持續(xù)去極化，導(dǎo)致胰島素大量分泌。兩種基因突變均多為隱性突變，常引起嚴(yán)重的 CHI；少部分為顯性突變，臨床表現(xiàn)較輕。隱性和顯性突變最大的不同在于能否形成正常的 KATP 通道，因而二氮嗪治療反應(yīng)有差異，一般顯性突變二氮嗪的治療反應(yīng)好。還有小部分突變表現(xiàn)為父源性突變雜合缺失，為隱性遺傳，二氮嗪治療反應(yīng)差，但多為手術(shù)可根治的局灶性病變。

GLUD1 基因激活突變引起的高胰島素血癥/高氨血癥綜合征（hyperinsulinism hyperammonemia syndrom，HI/HA）為第二常見的 CHI。GLUD1 基因位于染色體 10q23.3，編碼谷氨酸脫氫酶（glutamic dehydrogenase，GDH），突變多為散發(fā)，也可為常染色體顯性遺傳。該基因激活突變?cè)斐?GDH 活性增加，ATP 大量合成，導(dǎo)致胰島素大量分泌。亮氨酸可與 GDH 變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合增加其活性，故大量攝入蛋白質(zhì)會(huì)促進(jìn)胰島素分泌。GDH 同時(shí)參與尿素循環(huán)，臨床上伴有中度高氨血癥（血氨 100 ~ 200μg/dl），機(jī)制尚不明確。這類 CHI 通常較輕且不會(huì)在新生兒期發(fā)病，二氮嗪治療反應(yīng)好，需嚴(yán)格限制蛋白飲食。

GCK 基因位于染色體 7p15.3 ~ p15.1，編碼葡萄糖激酶（glucokinase，GCK），突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳。GCK 是胰島 β 細(xì)胞內(nèi)的高血糖感受器，也是糖酵解的限速步驟。該基因激活突變?cè)黾?GCK 對(duì)葡萄糖的親和力并調(diào)低胰島素分泌的血糖閾值，促進(jìn)胰島素分泌。這類 CHI 表現(xiàn)多樣，多為輕型，二氮嗪治療多有反應(yīng)。

HADH 基因位于染色體 4q22 ~ 26，編碼L-3- 羥?；o酶 A 脫氫酶（L-3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase，HADH），突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性遺傳，多見于父母近親結(jié)婚。HADH 在禁食、高熱、運(yùn)動(dòng)增加時(shí)促進(jìn)脂肪酸 β 氧化，可直接抑制 GDH 的活力。該基因失活突變導(dǎo)致 GDH 活性增加，促進(jìn)胰島素分泌，故對(duì)亮氨酸也敏感，需限制蛋白飲食。這類 CHI 不伴高氨血癥，機(jī)制不詳。臨床上可表現(xiàn)為嚴(yán)重新生兒期起病的 CHI，也可表現(xiàn)為輕型發(fā)病晚的 CHI，二氮嗪治療有反應(yīng)。對(duì)父母為近親結(jié)婚，表現(xiàn)為隱性遺傳且二氮嗪治療有反應(yīng)的患兒應(yīng)常規(guī)篩查該基因。

SLC16A1 基因位于染色體 1p13.2 ~ p12，編碼單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（monocarboxylate transporter-1，MCT1），突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳。MCT1 在胰島 β 細(xì)胞內(nèi)幾乎不表達(dá)。該基因激活突變使 MCT1 在胰島 β 細(xì)胞內(nèi)表達(dá)增加，將劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的丙酮酸和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體內(nèi)，大量合成 ATP，致使胰島素大量分泌。常在劇烈運(yùn)動(dòng) 30min 內(nèi)發(fā)生低血糖。盡管這類 CHI 多較嚴(yán)重，但通常不需藥物治療，避免劇烈運(yùn)動(dòng)多能防止低血糖發(fā)作。

UCP2 基因位于染色體 11q13，編碼解偶聯(lián)蛋白 2（uncoupling protein-2，UCP2），突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳。UCP2 通過消除線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的跨膜質(zhì)子濃度差，使利用質(zhì)子濃度差驅(qū)動(dòng)的氧化磷酸化過程減慢，阻礙 ATP 正常產(chǎn)生。其失活突變使 ATP 合成增加，胰島素大量分泌。這類 CHI 對(duì)二氮嗪治療有反應(yīng)。

HNF4A 和 HNF1A 基因分別編碼肝細(xì)胞核因子 4a（hepatocyte nuclear factor 4a，HNF4a）、肝細(xì)胞核因子 1a（hepatocyte nuclear factor 1a，HNF1a），均為胰島素分泌的核激素受體。HNF4A 基因位于染色體 20q13.12，HNF1A 基因位于染色體12q24.2，突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳。其突變除證實(shí)與 CHI 發(fā)病相關(guān)外，還分別與青少年發(fā)病的成人型糖尿?。╩aturity-onset diabetes of the young，MODY）中的 MODY1、MODY3 發(fā)病相關(guān)，機(jī)制尚不清楚。這類 CHI 多為大于胎齡兒，多于新生兒期（1 周內(nèi)）起病，且二氮嗪治療有反應(yīng)，臨床表現(xiàn)從輕型暫時(shí)性 CHI 到需藥物治療的嚴(yán)重持續(xù)性 CHI不等。

一旦臨床考慮 CHI，應(yīng)盡快完善患兒及父母的基因檢查。早期完善基因檢查能幫助確診 CHI，也可預(yù)估二氮嗪治療反應(yīng)。同時(shí)對(duì)基因檢查提示局灶性病變者也可考慮手術(shù)治療。但目前 50%CHI 尚未發(fā)現(xiàn)具體的基因突變，且其基因突變的遺傳方式并不嚴(yán)格遵守經(jīng)典遺傳模式；即使檢測(cè)到基因突變，也不一定能準(zhǔn)確代表 CHI 的基因突變類型或明確其遺傳方式，同種基因突變可能有不同臨床表型，病變類型也可能不同。因而在血糖控制和完善基因檢查后仍應(yīng)進(jìn)行二氮嗪試驗(yàn)性治療，將基因結(jié)果結(jié)合二氮嗪試驗(yàn)性治療反應(yīng)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查綜合判斷，才能為 CHI 制定最佳的遠(yuǎn)期臨床管理策略。

本例患兒生后早期即出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重低血糖，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn) ABCC8 單一雜合突變位點(diǎn)（p.R1538Q），確診 CHI。查人類基因突變數(shù)據(jù)庫（human gene mutation database，HGMD）為顯性遺傳突變，表現(xiàn)為輕型 CHI，二氮嗪治療有效。該基因突變既往已報(bào)道 2 個(gè)家族共 3 例新生兒，均為男性，生后即發(fā)病。2 例患兒為大于胎齡兒，需使用二氮嗪治療，另 1 例體質(zhì)量正常，未用二氮嗪治療病情就得以控制。提示 CHI 基因表觀型的異質(zhì)性。我國(guó)的 CHI 基因分析研究顯示，我國(guó)突變類型與 KATP 通道相關(guān)的ABCC8、KCNJ11 基因突變常見，其中 ABCC8 基因突變最常見，與國(guó)外報(bào)道相同；不同之處在于我國(guó)父源性遺傳 ABCC8、KCNJ11 單基因突變最常見，超過一半患兒被證實(shí)為局灶性病變，且二氮嗪治療反應(yīng)較好。

CHI 二氮嗪治療起效慢、反應(yīng)不確定，早期可能難以控制低血糖，因而應(yīng)盡早完善 CHI 患兒及父母的基因檢查，協(xié)助判斷二氮嗪可能的治療反應(yīng)，指導(dǎo) CHI 臨床管理。且基因檢查還具有遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷價(jià)值。此外，目前約 50%CHI 仍未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的基因突變，積極完善基因檢查并建立 CHI 基因數(shù)據(jù)庫，才能更好地認(rèn)識(shí)基因突變與 CHI 的關(guān)系。