作者：梁霞，鄒望遠，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科

膿毒癥是臨床醫(yī)生在工作中常遇到的危重癥之一，嚴重膿毒癥造成了巨大的社會及經(jīng)濟負擔(dān)。近年來膿毒癥的發(fā)病率逐年上升，而病死率逐年下降，這表明臨床醫(yī)生對膿毒癥這一疾病診斷和治療水平正不斷提高，盡管如此，其病死人數(shù)無明顯下降。美國每年死于嚴重感染性休克的患者約21萬人，其中感染來源于泌尿生殖系統(tǒng)的占9.1%。盡管尿源性膿毒癥與其他感染來源引起的膿毒癥相比預(yù)后相對較好，但如未能早期診斷并及時有效治療，易迅速發(fā)展為膿毒癥休克并危及生命，故應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。本文就尿源性膿毒癥的相關(guān)研究進展作一綜述，以幫助臨床醫(yī)生對其早期識別、及時正確診治從而減少相關(guān)死亡人數(shù)，改善患者圍手術(shù)期預(yù)后。

1. 診斷標準及流行病學(xué)

尿源性膿毒癥是指由泌尿生殖道感染引起的膿毒癥，是由感染引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)。最初人們認為膿毒癥的診斷標準中全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatory response syndrome，SIRS）的癥狀必不可少，其診斷標準為符合以下兩項或兩項以上者：體溫高于38 ℃或者低于36 ℃；心率快于90 min–1；呼吸頻率快于20 min–1，或者動脈血二氧化碳分壓小于32 mmHg（4.3 kPa）；白細胞數(shù)大于12 000/mm3或者小于4 000/mm3，或不成熟粒細胞百分比大于10%。

根據(jù)最近更新的共識，SIRS的診斷標準因其局限性而被新的膿毒癥及膿毒癥休克診斷標準取代。有研究稱9%~31%的膿毒癥來源于泌尿系統(tǒng)及生殖道感染，且尿源性膿毒癥患者占所有膿毒癥病例的20%~30%。

近年來報道的嚴重膿毒癥及膿毒癥休克的病死率為28.3%~41.1%，而導(dǎo)致嚴重膿毒癥及膿毒癥休克的感染來源中，泌尿系感染（9%~31%）僅次于肺部（近45%）、腹部感染（19%~32%）。在一些特殊群體中，尿源性膿毒癥的病死率為25%~60%?？梢姡行岣邍乐啬摱景Y及膿毒癥休克的診療水平具有重要的臨床意義。

2. 病因與發(fā)病機制

上尿路梗阻性病變是尿源性膿毒癥重要的發(fā)病原因，其中最常見病因是尿路結(jié)石。Hofmann研究發(fā)現(xiàn)：78%的尿源性膿毒癥患者起因于尿路梗阻，其中17%的患者接受泌尿外科治療后進展為尿源性膿毒癥。復(fù)雜性泌尿系感染合并各種導(dǎo)致治療難度增加的因素如泌尿生殖道結(jié)構(gòu)或功能異常、機體處于免疫抑制或缺陷狀態(tài)，多可導(dǎo)致膿毒癥；此外，醫(yī)源性泌尿系感染也可進展為尿源性膿毒癥。

一項研究顯示約12%的醫(yī)院獲得性泌尿系感染患者最終進展為尿源性膿毒癥；另一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)院獲得性泌尿系感染中，有31.9%的患者進展為膿毒癥，2%的患者進展為嚴重膿毒癥，0.3%的患者進展為膿毒癥休克，1.7%的患者進展為多器官功能衰竭。病原體通過逆行、血行或者淋巴途徑進入泌尿系統(tǒng)，尿源性膿毒癥是病原體經(jīng)由尿道入血之后進一步發(fā)展所致。

嚴重泌尿生殖道感染如腎盂腎炎、急性前列腺炎等，引起菌血癥的風(fēng)險增加，如若伴有尿路梗阻則風(fēng)險更大。盡管病原體是潛在的致病因素，最終驅(qū)動疾病發(fā)生的還是宿主因素。當細菌內(nèi)毒素等介質(zhì)激活引起初始的爆發(fā)性的促炎癥反應(yīng)及伴隨而來的代償性抗炎反應(yīng)，則會引起后續(xù)的SIRS。除炎癥系統(tǒng)的作用外，凝血、自主神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)也參與其中導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生。

3. 危險因素

是否依據(jù)患者術(shù)前身體條件、結(jié)石病史及手術(shù)方式等因素評估患者圍手術(shù)期發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險，至今尚未有統(tǒng)一認識。Wagenlehner等認為：老年、有糖尿病病史及免疫抑制患者，如接受器官移植、接受癌癥化學(xué)藥物治療（以下簡稱化療）或皮質(zhì)激素治療的患者及獲得性免疫缺陷綜合征患者更有可能發(fā)生尿源性膿毒癥。有研究]表明女性是經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)后發(fā)生尿源性膿毒癥的獨立危險因素，且女性經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)后菌尿、尿路感染甚至膿毒癥的發(fā)生率是男性的2倍。

目前的研究表明感染性結(jié)石，結(jié)石的大小、位置，結(jié)石合并梗阻或積水都可能影響術(shù)后尿源性膿毒癥的發(fā)生。McAleer等的研究發(fā)現(xiàn)：感染性結(jié)石內(nèi)毒素平均含量遠超過非感染性結(jié)石，碎石過程中結(jié)石內(nèi)的細菌內(nèi)毒素釋放，隨尿液入血易導(dǎo)致SIRS甚至進展為感染性休克。有學(xué)者認為結(jié)石直徑超過2.5 cm及結(jié)石表面積大于10 cm2是術(shù)后發(fā)生膿毒癥的危險因素。Draga等的研究表明位于腎盞的結(jié)石患者在經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)術(shù)后更容易發(fā)生SIRS。目前關(guān)于手術(shù)因素對術(shù)后發(fā)生膿毒癥的影響意見不一致。

有研究認為：手術(shù)時間越長，術(shù)中高灌注壓，微通道及多通道可能導(dǎo)致術(shù)后發(fā)熱、SIRS或感染性休克的風(fēng)險越高。此外，隨研究對象群體不同，圍手術(shù)期尿源性膿毒癥發(fā)生的危險因素亦有所不同。

4. 圍手術(shù)期處理

4.1 治療策略

尿源性膿毒癥的治療主要包括以下4個方面：支持治療（穩(wěn)定血壓）；早期抗生素治療；控制或消除易感因素；膿毒癥的輔助治療。由于尿源性膿毒癥起病和進展迅速，其治療也存在黃金時間，治療啟動時間愈早，對提高患者生存率愈有利，因此以上4個方面都應(yīng)該盡早啟動。液體和電解質(zhì)平衡是對膿毒癥患者進行管理的一個重要部分，尤其當并發(fā)膿毒癥休克時。

早期目標導(dǎo)向治療（early goal-directed therapy，EGDT）曾被認為可以降低嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者病死率及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)II（AcutePhysiology and Chronic Health Evaluation II，APACHEII）評分，減少臨床并發(fā)癥的發(fā)生；但是近年來不少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)卻表明EGDT的治療效果并未達到理想的臨床效果。幾項大型臨床隨機試驗（美國ProCESS研究、澳大利亞和新西蘭ARISE研究、英國ProMISE研究）結(jié)果顯示：與常規(guī)治療組相比，EGDT組膿毒癥休克患者的病死率并未降低。

一項納入5項高質(zhì)量研究（共4 735名研究對象）的Meta分析[33]結(jié)果顯示：與對照組相比，EGDT組膿毒癥休克患者的生存率并未改善，且ICU入住率增加。盡管如此，EGDT方案的提出讓臨床醫(yī)生開始重視膿毒癥及膿毒癥休克的治療，并改變了治療理念，可避免延誤治療時機，因此EGDT仍然可作為現(xiàn)階段膿毒癥及膿毒癥休克早期治療的參考方案。此外，在膿毒癥患者的液體復(fù)蘇治療中液體的選擇也是一個備受關(guān)注的問題。

一項前瞻性、多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水相比，羥乙基淀粉可顯著減少為維持血流動力學(xué)穩(wěn)定所需的液體量，不增加病死率，且沒有腎功能、凝血功能、皮膚瘙癢等方面的不良反應(yīng)。另一篇關(guān)于液體復(fù)蘇的系統(tǒng)評價和Meta分析則發(fā)現(xiàn)與晶體液相比，羥乙基淀粉增加膿毒癥患者急性腎損傷發(fā)生率、紅細胞輸注率以及90 d病死率。就目前臨床研究結(jié)果而言，晶體液仍然被推薦為液體復(fù)蘇的首選。

羥乙基淀粉增加膿毒癥患者急性腎損傷發(fā)生率和潛在病死率，平衡晶體液是否改善器官功能及白蛋白在其中的作用仍需進一步研究?？股貙乐馗腥净颊叩闹委熎鹬匾饔谩Ｔ缙谡_啟動抗生素治療可使膿毒癥休克患者的結(jié)局得到改善，對懷疑為尿源性膿毒癥的患者在留取病原學(xué)檢查標本后應(yīng)盡早行經(jīng)驗性廣譜抗生素治療。

經(jīng)驗性抗生素治療應(yīng)當遵循以經(jīng)驗預(yù)估的病原學(xué)、醫(yī)院耐藥率及個體化的需求為基礎(chǔ)的原則，提供廣泛的覆蓋面并根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果進行后續(xù)調(diào)整。有研究[38]表明：在血壓下降1 h內(nèi)，前半小時使用抗菌藥物的尿源性膿毒癥患者存活率高于后半小時（存活率分別為82.7%和77.2%），開始使用抗菌藥物的時間每延遲1 h患者生存率平均下降7.6%。另外，生物膜感染在尿源性膿毒癥中發(fā)揮著重要作用，因此對不能排除生物膜感染的患者可依據(jù)情況適當增加抗菌藥物的劑量以消除生物膜。

關(guān)于尿源性膿毒癥病原學(xué)譜的研究較少，通常將復(fù)雜性及醫(yī)院獲得性上尿路感染的細菌譜作為尿源性膿毒癥細菌譜的代表，其分布大致為：大腸埃希菌（50%）、變形桿菌（15%）、腸桿菌及克雷伯桿菌（15%）、銅綠假單胞菌（5%）及革蘭氏陽性菌（15%）。因此，早期應(yīng)選用第三代頭孢菌素、哌拉西林聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制藥或氟喹諾酮類藥物常規(guī)或依據(jù)情況增大劑量，或根據(jù)情況選用氨基糖苷類或碳青霉烯類藥物進行經(jīng)驗治療。

關(guān)于對尿源性膿毒癥患者使用抗生素的療程，歐洲泌尿外科協(xié)會指南[40]推薦應(yīng)用抗生素至退熱或易感因素控制或消除后3~5 d。尿路梗阻的外科引流措施和體內(nèi)異物如導(dǎo)尿管或結(jié)石等的清除本身就可能消除癥狀并使尿源性膿毒癥患者得到恢復(fù)。這些是尿源性膿毒癥治療策略的關(guān)鍵所在?，F(xiàn)階段主要的外科引流手段包括經(jīng)皮腎造瘺引流、輸尿管內(nèi)支架管引流及外科手術(shù)治療。膿毒癥輔助治療主要包括皮質(zhì)激素、活化蛋白C、胰島素等的使用。關(guān)于皮質(zhì)激素在膿毒癥患者中的使用目前尚存爭議。

在2012版“拯救膿毒癥運動”（surviving sepsis campaign，SSC）指南中推薦應(yīng)用小劑量氫化可的松治療對液體復(fù)蘇和血管活性藥物無反應(yīng)的膿毒性休克患者。關(guān)于聯(lián)合使用人活化蛋白C降低嚴重膿毒癥患者的死亡相關(guān)風(fēng)險目前研究者們也持不同觀點，該方法在2012版SSC指南中已不推薦使用。此外，對于血糖控制，最新的2016版指南建議在連續(xù)2次血糖高于180 mg/dL時才需持續(xù)使用胰島素降低血糖，血糖控制在180 mg/dL即可，不需嚴格降至110 mg/dL。

4.2 圍手術(shù)期處理

尿源性膿毒癥病情進展迅速，尤其是梗阻引起的尿源性膿毒癥若未能進行及時有效的治療，易迅速進展為膿毒癥休克，危及患者生命。目前泌尿外科醫(yī)生對尿源性膿毒癥的防治雖已比較重視，現(xiàn)有的治療方案也在一定程度上降低了病死率，但術(shù)中、術(shù)后尿源性膿毒癥仍有發(fā)生，能否早期識別和及時處理是患者治愈的關(guān)鍵，因此麻醉醫(yī)生在整個圍手術(shù)期的管理中也起著相當重要的作用。麻醉醫(yī)生術(shù)前如能充分評估患者病情及個體化評估患者術(shù)后發(fā)生膿毒癥的危險因素，關(guān)注患者術(shù)前感染指標及抗生素使用情況，皮膚切開前監(jiān)督預(yù)防性使用抗生素的情況，能夠在一定程度上預(yù)防圍手術(shù)期尿源性膿毒癥的發(fā)生。

另外，麻醉醫(yī)生在術(shù)中應(yīng)密切關(guān)注患者生命體征及手術(shù)進展，可及時發(fā)現(xiàn)異常并與外科醫(yī)生溝通，術(shù)中如發(fā)現(xiàn)膿毒癥或膿毒癥休克早期表現(xiàn)可及時通過機械通氣、液體復(fù)蘇等支持治療維持患者術(shù)中生命體征平穩(wěn)；若術(shù)中難以維持患者生命體征穩(wěn)定應(yīng)及時告知外科醫(yī)生，建議其盡早結(jié)束手術(shù)，必要時可行二期手術(shù)，以縮短手術(shù)時間，或者在術(shù)后即進入ICU加強監(jiān)護；而術(shù)后在恢復(fù)室對患者生命體征的觀察也有助于及時發(fā)現(xiàn)異常，一旦發(fā)生膿毒癥及時處理，可改善患者的預(yù)后。

5. 結(jié)語

參照2016年國際膿毒癥共識會上制定的關(guān)于膿毒癥診治的新進展[7]，作者總結(jié)了尿源性膿毒癥診治流程，其預(yù)防、診治及圍手術(shù)期處理須引起臨床醫(yī)生的高度重視。目前關(guān)于尿源性膿毒癥危險因素的研究多為回顧性研究，近5年相關(guān)研究更新較少，且存在研究對象數(shù)量偏少、缺乏臨床愈合評估及隨訪等缺陷；針對尿源性膿毒癥圍手術(shù)期治療及處理的前瞻性臨床研究寥寥無幾，因此對尿源性膿毒癥的診治及其危險因素等方面亟待進一步的多中心、大規(guī)模前瞻性臨床研究。