Lancet近期發(fā)文觀點并無新意，天然孕激素雌激素是絕經激素治療的關鍵！

糖果堡寶 2019-11-13

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本期

專家解讀

頂級專家卓見碰撞

本期嘉賓：徐苓教授

采訪嘉賓：徐苓教授

北京協(xié)和醫(yī)院婦產科主任醫(yī)師，教授，博士生導師
曾任中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會主任委員

編者按：

絕經激素治療(menopausal hormone treatment, MHT)對緩解圍絕經期癥狀、治療泌尿生殖道癥狀、防治骨質疏松，提高和改善更年期和絕經后婦女的生活質量起到了非常積極和重要的作用。但MHT的安全性，尤其MHT與惡性腫瘤(乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌)以及心血管疾病(冠心病、靜脈血栓、中風)的風險也一直是人們關注和爭論的焦點。2019年8月29日，Lancet 發(fā)表了一篇薈萃分析，再次將這個話題推到風口浪尖。為此，代謝網特邀專家劉建民教授（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌科主任醫(yī)師、教授）就MHT治療安全性問題采訪了北京協(xié)和醫(yī)院婦產科主任徐苓教授。

一波三折

絕經激素治療的認知史

絕經是女性必然要經歷的一個自然過程，女性一生中大約有三分之一的時間在圍絕經期及絕經后期。既然絕經是女性的自然過程，那為什么還要進行激素替代治療呢？這主要是因為這個時期的女性大多被絕經相關癥狀困擾著，如：潮熱出汗、情緒不穩(wěn)定、記憶力減退、失眠等，嚴重影響著她們的生活質量。

這是一個隨著社會發(fā)展進步而逐漸被認識的問題。其實，更年期這個現象，古希臘時期就有記載。不過那時候人們的壽命都不長，很少存在這個問題；其次，過去人們對生活質量的要求沒有那么高，基本解決吃飽穿暖就滿足了。而到了18世紀，能活到更年期的女性多了，這時婦女絕經后所遭遇的事件才逐漸走入大眾的視野。中國相比歐美發(fā)達國家雖然有所延遲，但也逐步認識到婦女到一定年紀后所出現的種種癥狀可能與絕經后體內激素變化有關。

打擊1：雌激素治療，子宮內膜癌風險增加

上個世紀40年代，隨著合成雌激素的產品陸續(xù)被開發(fā)，發(fā)現將它用在絕經婦女的補充上非常有效，各種癥狀都得到了緩解?？墒鞘畮啄曛?，發(fā)現雌激素的使用大大增加子宮內膜癌的風險，進行3年以上MHT治療的婦女，子宮內膜癌風險足足升高4.7倍^[1]。這在當時是很大的一個打擊。

那時人們還不懂，其實女性的卵巢是分泌兩種激素的，分別是雌激素和孕激素。這兩種激素相互制約和調節(jié)，對女性才是安全的。這就提示著只要更年期婦女有子宮，在用雌激素解決更年期問題時，必須得配上足量、足療程的孕激素來保護子宮。MHT治療相關問題突然間豁然開朗，從此MHT治療又再次走向繁榮。

圖1 激素治療的發(fā)展歷程

一直到上個世紀90年代，MHT治療都應用得非常好。那時候美國心臟協(xié)會和內科指南指出，對于無動脈粥樣硬化疾病的圍絕經期女性，補充低劑量雌激素可能獲得心血管獲益。

打擊2：雌激素聯(lián)合孕激素，乳腺癌風險增加

2002年美國開展了一項2萬多人參加的隨機對照臨床試驗（WHI研究），預計隨訪八年。但是到第五年的時候就發(fā)現了問題，雌激素人工合成孕激素這一組每年每1萬人大約增加8例乳腺癌病例，冠心病和卒中風險也有所增加，因倫理問題試驗不得不提前停止。另一組受試婦女由于子宮已被切掉，不需要補充孕激素，單用雌激素治療到第七年時發(fā)現效果挺好，除了卒中風險有點增加以外，什么風險都沒增。這個研究結果出來以后，給全球婦女又一次沉重的打擊。

圖2 WHI研究提示：MHT與乳腺癌風險增高有關

回應：天然孕激素是關鍵！

“事情發(fā)展到這一步，我們必須要權衡MHT治療的利弊。”徐苓教授語重心長地說道：“WHI研究提示雌激素人工合成孕激素治療會增加乳腺癌絕對風險0.08％，但是AUB-O和PCOS研究指出長期缺乏孕激素治療子宮內膜癌風險會增加5-15倍。所以，只要有子宮，就必須得用孕激素。那么，有沒有一種既能保護子宮，又不增加乳腺癌風險的孕激素呢？”

圖3 WHI研究兩組利弊分析

鑒于WHI研究所使用的孕激素是安宮黃體酮，這是一種合成孕激素，與天然的不太一樣。國際更年期學會（IMS）根據E3N研究^[2]、芬蘭婦女研究^[3]和乳腺癌細胞研究^[4]結果作出相關推薦：與合成孕激素相比，天然孕激素（微粒化黃體酮或地屈孕酮）與雌激素聯(lián)用，乳腺癌的發(fā)生風險更小。

徐苓教授說道：“綜合以上，MHT與兩種癌之間的關系應該比較清楚了：圍絕經期有子宮婦女可通過雌激素＋天然孕激素改善相關更年期癥狀，子宮內膜癌風險隨著孕激素的添加基本上得到解決；采用天然孕激素，發(fā)生乳腺癌的風險是小概率事件。當然，已患乳腺癌是MHT的禁忌癥?！?/section>

換湯不換藥

Lancet 最新發(fā)文觀點并不新穎

近日，對58項相關研究中57萬人的數據分析發(fā)現，雌激素＋孕激素治療乳腺癌風險高于單用雌激素；此外，MHT年限越長、雌激素受體陽性以及絕經肥胖婦女，患乳腺癌風險越高。乳腺癌風險的升高，甚至在停藥后還能持續(xù)10年。該研究發(fā)表在Lancet 上^[5]。

學術界整體對此反應比較平靜。

這篇文章發(fā)表的同時在柳葉刀上也發(fā)表了一篇評論，對它的研究結果沒有進行過多的評論，只是提醒大家對MHT的利弊要全面評估。此外，在這篇文章發(fā)表的第二天，國際更年期學會（IMS）也針對這篇文章發(fā)表相關聲明：此文關于乳腺癌風險和MHT相關信息并非新發(fā)現；此研究采取的MHT方案與當前推薦方案不同，仍采用的是合成孕激素；本研究提供了關于肥胖和乳腺癌風險的重要公共健康信息；此外，也提到對于MHT治療的收益與風險要全面評估。

對于Lancet 這篇研究，徐苓教授指出：“由于該研究的局限性，沒有采用最新的推薦的MHT方案，此研究結果對臨床工作指導意義不大。世界上沒有任何零風險的事情，有得必有失，關鍵是看獲益與風險如何平衡，以及需要正規(guī)使用激素。如果MHT能夠改善圍絕經期后種種癥狀，包括潮熱盜汗、睡眠不佳、焦躁易怒、陰道干澀、尿頻尿急、同房不適等，甚至能夠預防包括抑郁、心血管疾病、骨質疏松骨折等危害生命的后果，似乎這小小的風險也能承受。另外，這篇研究倒有一點是可取的，明確了乳腺癌風險與絕經后婦女肥胖有關系?！?/section>

MHT未來可能研究方向

徐苓教授最后說道：“MHT在子宮內膜癌、乳腺癌、冠心病、卒中風險等這方面的研究已基本到位。權衡它的利弊，關于它安全性的問題，我想應該不會再出現太大的有震驚效果的風險。我們對雌孕激素的研究應該已經比較透徹，而且它在臨床應用很廣泛，是女性本該有的激素。所以，總體來說，它是安全的，只有使用過量才會出現問題。當然，MHT還存在一些不太明確的地方，比如是否會引起老年癡呆；以及一些MHT改善不了的癥狀，如為什么容易過敏、濕疹，以及與骨關節(jié)炎間的關系等。這些臨床上還不能解釋的問題都是臨床研究思路的來源。此外，如何設計出一款讓女性用起來更舒服、更方便的一些制劑也會是未來研究的一個方向。”