如何在指南指導(dǎo)下為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者選擇個性化的治療方案

西安國康馬YH 2019-10-28

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類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)

是一種常見的以侵蝕性關(guān)節(jié)損害為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，任何年齡都可發(fā)病^[1]。迄今為止，RA的發(fā)病機制仍未明確，這為RA的治療蒙上了一層面紗。根據(jù)以往研究結(jié)果及治療經(jīng)驗，國內(nèi)外的相關(guān)醫(yī)學(xué)組織以及專家們總結(jié)出了適合不同地區(qū)、不同國家患者的RA治療指南，極大地改善了RA的診治流程。

目前全球已發(fā)布多個RA治療指南，如美國風(fēng)濕病學(xué)會、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟、亞太風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會聯(lián)盟及中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會等^[2-5]都制定了各自的RA診療指南。由于各地區(qū)生活環(huán)境、用藥習(xí)慣等差異，實際上并非所有的指南都適合中國患者，2018年中華醫(yī)學(xué)會在我國患者疾病特點及臨床現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，發(fā)布了適用于中國患者的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南，因此本文中所涉及的指南相關(guān)內(nèi)容將以《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》（以下簡稱“指南”）為主^[6]，其他指南為輔。

RA發(fā)病機制復(fù)雜，患者存在各方面的差異，不同患者治療方案也不一樣，因此需要進行個性化治療。接下來我們探討如何在指南的指導(dǎo)下為RA患者選擇個性化的治療方案。

第一步：全面了解患者病情

在給患者制定個性化的治療方案之前，必須先了解患者的病情。正如《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》所言，RA治療方案的選擇應(yīng)該綜合考慮關(guān)節(jié)疼痛、腫脹數(shù)量，以及ESR、CRP、RF及抗瓜氨酸肽抗體（ACPA）數(shù)值等實驗室指標，同時要監(jiān)測RA的常見合并癥，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松、惡心腫瘤等^[6]。除此以外，還要考慮社會性因素，比如患者的家庭情況，經(jīng)濟基礎(chǔ)等。

診斷相同，而病情不同的患者，治療方案應(yīng)有所區(qū)別。單從是否伴隨合并癥這一項來說，就非常復(fù)雜。RA患者除了有不同程度的關(guān)節(jié)損傷，也會出現(xiàn)關(guān)節(jié)外的其他組織和器官受累。研究顯示RA患者關(guān)節(jié)外受累的發(fā)生率為17.8%~47.5%，受累組織和器官包括皮膚、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼、血液和腎臟等，這類患者并發(fā)癥的發(fā)生增多，包括心血管疾病（2.2%）、脆性骨折（1.7%）及惡性腫瘤（0.6%），這導(dǎo)致RA患者病死率增高^[6、7]。在確定治療方案時，應(yīng)綜合考慮患者各方面因素，制定個體化的治療目標，選擇適合的治療藥物。

第二步：治療方案的選擇

早期聯(lián)合治療

RA患者的關(guān)節(jié)破壞和畸形是逐漸發(fā)展的過程，隨著對這個疾病關(guān)注和了解的增加，目前，RA的診斷時機已顯著提前，在診斷時已出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形的患者大大減少。因此，早期控制關(guān)節(jié)炎癥、改善病情活動度成為有效阻止關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的關(guān)鍵。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的RA診療指南強調(diào)一經(jīng)診斷RA 應(yīng)立即開始使用改善病情抗風(fēng)濕藥，并首選甲氨蝶呤，對于病情較重者，使用2種或3種RA改善病情藥物聯(lián)合治療。

聯(lián)合治療的精髓在于匹配藥物的不同作用機制以增強療效，并在聯(lián)合中降低單藥劑量以減少不良反應(yīng)發(fā)生的可能。早期聯(lián)合治療可誘導(dǎo)疾病快速緩解，然后逐漸減少藥物的種類和藥物劑量，最后選取副作用較少且療效持續(xù)的藥物進行長期維持治療?；赗A病情進展特點及與對生活質(zhì)量的影響，目前多數(shù)學(xué)者非常認可早期聯(lián)合治療的重要性[7]。

一項為期2年的隨機對照研究顯示，聯(lián)合DMARDs治療對比于單藥治療，療效更佳。研究對比了單用甲氨蝶呤（MTX）、羥氯喹與柳氮磺胺吡啶聯(lián)合及三藥聯(lián)合的療效，結(jié)果顯示：三藥聯(lián)合治療組的患者有50%綜合癥狀改善達到77%^[8]，而單用甲氨蝶呤組僅33%患者緩解。

一項在155例病程小于2年的早期RA患者中進行的研究中，患者隨機接受柳氮磺吡啶（SASP）或者SASP MTX 潑尼松聯(lián)合治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合用藥組患者臨床指標改善速度以及抑制放射學(xué)進展的程度都顯著優(yōu)于SASP組，而且5年后的放射學(xué)進展仍然較低^[9]。

由此可見，對于診斷明確的早期活動性RA患者，聯(lián)合使用兩種或兩種以上DMARDs藥物的治療方案可能促進更多患者更快治療達標。

個性化治療方案的選擇

因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種異質(zhì)性疾病，個體差異大。在確定治療方案前，需要了解患者的年齡、性別、用藥史、過敏史、病情活動度及嚴重程度、有無合并骨疏松、骨關(guān)節(jié)炎或纖維肌痛綜合癥，以及經(jīng)濟狀況等，經(jīng)過綜合判定，選擇最適合于患者的藥物組合，以達最佳療效和最小不良反應(yīng)。因此，除在遵循指南的基礎(chǔ)上，針對不同病情的患者，還需采取不同的“個性化”治療方案。

（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療流程圖）

（1）發(fā)病初期：

很多發(fā)病初期的患者，無典型RA癥狀，無關(guān)節(jié)腫，疼痛間斷出現(xiàn)，患者可能在診斷之前已使用NSAIDs或其它藥物進行對癥治療。NSAIDs藥物的止痛效果可能會延緩患者就診，但隨著疾病發(fā)展，患者關(guān)節(jié)癥狀會逐漸加重，關(guān)節(jié)痛頻率和維持時間延長，最終會因典型癥狀、體征和實驗室輔助檢查，如RF、 APF、AKA或抗CCP抗體等，而明確診斷。一旦確診，應(yīng)給與DMARDs藥物治療，指南推薦首選MTX，但是如前所述，有些患者選擇聯(lián)合治療可能會更快達標，可能更有助于預(yù)后改善^[10]。

（2）持續(xù)關(guān)節(jié)腫痛階段：

在這個階段應(yīng)及時給予DMARDs藥物(如MTX、艾拉莫德、柳氮磺胺吡啶、抗瘧藥等)，阻止疾病的進一步發(fā)展。由于此類藥物作用較慢，一般需1~3個月才能有效，如果患者關(guān)節(jié)疼痛明顯，同時可加用NSAIDs，也可加用小劑量糖皮質(zhì)激素。在病情緩解后則需要逐漸減停糖皮質(zhì)激素，然后根據(jù)病情逐步調(diào)整用藥，以最少種類、最小有效劑量的藥物維持病情緩解^[10]。

（3）疾病持續(xù)處于高度活動期，炎性反應(yīng)加重：

患者疾病活動度持續(xù)難以控制可能為難治性RA，需要采取更佳積極地方式控制疾病活動度，促進病情緩解，減輕患者痛苦，阻止疾病進展，提高患者生活質(zhì)量。此時需采用聯(lián)合治療方案并嘗試新藥治療：

① 緩解疼痛：可選擇1 種NSAID，根據(jù)患者反應(yīng)適時更換。

② 聯(lián)合使用csDMARDs治療

聯(lián)合治療需匹配各類藥物的作用機制，盡量做到擴大療效，減少副作用疊加。在指南推薦中，MTX是聯(lián)合治療中的核心藥物，但是MTX也有副作用，有些患者難以耐受，此時可以考慮換用其它csDMARDs藥物作為核心藥物，例如來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹、艾拉莫德等。其中艾拉莫德具有療效持久、安全性良好、服用方便等優(yōu)勢，在聯(lián)合治療方案中值得關(guān)注。

③ 聯(lián)合使用csDMARDs與bDMARDs或tsDMARDs

bDMARDs或tsDMARDs藥物大多起效較快，療效確切，但是也存在感染、病毒活動、結(jié)核活動等風(fēng)險，且價格昂貴。在疾病高度活動期，bDMARDs或tsDMARDs的使用大多也采用聯(lián)合的方案，此時需特別關(guān)注安全性，需選擇感染、肝功能損傷等副作用較小的藥物進行聯(lián)合。在患者病情改善后，逐步撤除bDMARDs或tsDMARDs，以csDMARDs進行維持治療。

④ 加用糖皮質(zhì)激素

對于中/高疾病活動度的RA患者，在使用csDMARDs的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松≤10mg/d或等效的其他藥物）可快速控制癥狀，協(xié)助csDMARDs發(fā)揮作用^[11-13]。

⑤ 無生育要求的RA患者，可選用雷公藤單用或與甲氨蝶呤聯(lián)用

雷公藤較早開始用于治療RA，但是由于缺乏安全性和有效性的科學(xué)數(shù)據(jù)，在一定程度上限制了其使用。近2年的研究顯示，對于無生育要求的RA患者，雷公藤單用或與甲氨蝶呤聯(lián)用，均有一定的療效^[6]。

⑥ 藥物治療病情仍不能控制者，考慮手術(shù)治療

RA患者經(jīng)過積極內(nèi)科正規(guī)治療，病情仍不能控制，為糾正畸形，改善生活質(zhì)量可考慮手術(shù)治療。但手術(shù)并不能根治RA，故術(shù)后仍需藥物治療^[5]。

⑦ 對頑固不緩解的病情可采取血漿吸附或血漿置換

這種方法能有效地促進病情緩解，為藥物治療贏得時間，但血漿吸附和置換價格昂貴，不能作為對普通患者的常規(guī)治療。

⑧ 造血干細胞移植（HSCT）

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，傳統(tǒng)上用于治療血液系統(tǒng)疾病的HSCT，不斷被用于治療其他免疫系統(tǒng)疾病，RA就是其中之一。應(yīng)用HSCT治療RA的機制尚不完全清楚，其療效表現(xiàn)為：

在骨髓遭到破壞的RA患者中，通過HSCT接受異體骨髓移植后，RA病情逐漸緩解；
在RA患者中合并其他惡性疾病，在接受自體干細胞移植后，病情可獲得明顯改善^[14]。

因此，對于以上RA兩類患者，在傳統(tǒng)治療效果不佳，符合HSCT適應(yīng)癥且醫(yī)療條件和經(jīng)濟條件允許的情況下，不妨試試HSCT。

此外，RA的新療法還有光動力學(xué)療法（PDT）、中醫(yī)中藥療法，對于這些新療法，雖然他們尚不成熟，但是仍然要以開放的心態(tài)看待。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種異質(zhì)性疾病，各個患者的臨床表現(xiàn)、對藥物的反應(yīng)和預(yù)后轉(zhuǎn)歸均有較大不同，指南無法將各種情況一一涵蓋，這就需要臨床醫(yī)生在制定治療方案時，靈活運用各種治療方法，大膽嘗試，小心驗證。

第三步：觀察療效并調(diào)整治療方案

治療方案并不是一成不變的，我們通過觀察治療是否達標，來判斷治療效果并對治療方案做相應(yīng)調(diào)整。根據(jù)達標治療的要求，大多數(shù)RA患者的治療需達到臨床緩解（即28個關(guān)節(jié)疾病活動度（DAS28）≤2.6，或臨床疾病活動指數(shù)（CDAI）≤2.8，或簡化疾病活動度（SDAI）≤3.3）；根據(jù)患者個體情況，有些患者，例如高齡、合并癥多、服藥種類多等，治療目標可考慮定為RA低疾病活動度（即DAS28≤3.2或CDAI≤10或SDAI≤11）。

“指南”推薦，RA患者在治療達標后，可逐漸減少藥物種類和劑量，減量過程中需嚴密監(jiān)測，謹防復(fù)發(fā)。減量維持治療后，如RA患者持續(xù)處于臨床緩解狀態(tài)1年以上，臨床醫(yī)師和患者可根據(jù)實際情況討論是否停用^[6]。

總結(jié)與補充

RA的發(fā)病機制以及治療十分復(fù)雜，國內(nèi)醫(yī)生需要緊跟RA治療趨勢，以“指南”為治療宗旨，結(jié)合臨床患者的具體病情、經(jīng)濟基礎(chǔ)等因素，為患者制定個性化的治療方案。同時，我們也鼓勵廣大臨床醫(yī)生在臨床實踐中勤于鉆研和摸索，積累并總結(jié)臨床證據(jù)，為推進更全面、更科學(xué)的RA診療指南的完善及更新添磚加瓦，共同造福于廣大的RA患者。

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