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糖的異生（gluconeogenesis）是指機(jī)體將非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘?。主要用于維持血糖恒定，滿足組織對葡萄糖的需要。人體糖的儲備有限，而且儲量最大的肌糖原只供本身消耗，肝糖原不到12小時就會耗盡，這時必需通過異生補(bǔ)充血糖，以滿足腦和紅細(xì)胞等對葡萄糖的需求。 糖異生的過程基本是酵解的逆轉(zhuǎn)，但有三步不同，分別對應(yīng)糖酵解的三個關(guān)鍵步驟。其中的第一步是由丙酮酸生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）。酵解中丙酮酸激酶催化的反應(yīng)ΔG是-7.5 kcal，所以生理上是不可逆的，所以糖異生時需要用兩個高能鍵來推動。 具體過程首先是線粒體中的丙酮酸在丙酮酸羧化酶（PC）作用下生成草酰乙酸。催化過程需要生物素和鎂離子，并消耗一個ATP。此酶是別構(gòu)酶，受乙酰輔酶A調(diào)控，缺乏乙酰輔酶A時無活性。ATP含量高可促進(jìn)羧化。此反應(yīng)也可作為三羧酸循環(huán)的回補(bǔ)反應(yīng)。 糖異生在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，草酰乙酸又無法直接通過線粒體膜，所以要先轉(zhuǎn)化為蘋果酸，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后再氧化成草酰乙酸。反應(yīng)由蘋果酸脫氫酶催化，同時帶出一個NADH，可用于異生中3-磷酸甘油酸的還原過程。  丙酮酸生成PEP，引自百度圖片 草酰乙酸被磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶（PEPCK）催化生成PEP，由GTP提供磷?；Ｒ雀哐撬?、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素可增加肝臟中的酶量，胰島素相反。 PEP的生成共消耗2個高能鍵，所以比酵解更易進(jìn)行。之后的反應(yīng)除了PFK和HK催化的兩個關(guān)鍵反應(yīng)外，都是酵解反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)。 果糖二磷酸酶（FBP）催化果糖-1，6-二磷酸水解為果糖-6-磷酸。FBP是別構(gòu)酶，受AMP和果糖2，6-二磷酸抑制，被ATP、檸檬酸和3-磷酸甘油酸激活。這個反應(yīng)是酵解和異生的主要調(diào)控位點(diǎn)。 6-磷酸葡萄糖的水解由葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）催化。此酶存在于肝和腎，其它組織沒有。所以只有肝和腎可通過異生調(diào)節(jié)血糖。不過也有研究報道大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞具有活性的葡萄糖-6-磷酸酶復(fù)合物，推測星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過糖異生為大腦提供內(nèi)源性葡萄糖（J Biol Chem. 2005）。  酵解、異生與三羧酸循環(huán)，引自Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019 糖異生的前體除丙酮酸外，也可以是其它能夠生成丙酮酸或草酰乙酸等異生中間物的物質(zhì)，比如三羧酸循環(huán)的中間物，包括檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸等。生糖氨基酸，如丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸等，也可轉(zhuǎn)變?yōu)槿人嵫h(huán)的中間物，參加異生。奇數(shù)碳脂肪酸可轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾］o酶A，參加異生。 骨骼肌發(fā)酵產(chǎn)生的乳酸，可通過乳酸循環(huán)（Cori循環(huán)）在肝臟中異生成葡萄糖，再返回骨骼肌。脂肪組織中三酰甘油分解產(chǎn)生的甘油經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肝臟后被甘油激酶磷酸化，產(chǎn)生3-磷酸甘油。后者在磷酸甘油脫氫酶催化下產(chǎn)生磷酸二羥丙酮，進(jìn)入糖異生。  Cori循環(huán)，引自themedicalbiochemistrypage.org 由于血糖濃度對機(jī)體的重要性，糖異生受到嚴(yán)密調(diào)控。胰島素是糖異生最主要的抑制劑。胰腺α-細(xì)胞分泌的胰高血糖素是重要的異生促進(jìn)劑。它增加果糖1,6-二磷酸酶活性，同時抑制PFK-1。胰高血糖素還通過G蛋白偶聯(lián)受體激活腺苷酸環(huán)化酶。產(chǎn)生的cAMP通過PKA磷酸化并滅活丙酮酸激酶。此外，胰高血糖素還可上調(diào)PEPCK的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)糖異生。 在禁食的前18到24小時內(nèi)，絕大多數(shù)糖異生發(fā)生在肝臟中。但長時間饑餓后，腎臟產(chǎn)生的葡萄糖可占總異生量的20％（StatPearls [Internet]. 2022）。 胰島素是糖異生的有效抑制劑。所以糖尿病患者的胰島素缺乏或抵抗會導(dǎo)致糖異生增加，進(jìn)一步加劇了高血糖癥狀。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，可通過多種機(jī)制抑制肝糖異生。  二甲雙胍 二甲雙胍可以激活A(yù)MPK，增加胰島素敏感性，促進(jìn)cAMP分解。還可直接抑制線粒體3-磷酸甘油脫氫酶，從而抑制甘油磷酸穿梭，導(dǎo)致NADH水平升高。這會抑制乳酸的氧化，減少丙酮酸的產(chǎn)生，從而抑制糖異生。  二甲雙胍通過溶酶體途徑激活A(yù)MPK。 Nature. 2022 另外，糖異生在腫瘤代謝中也十分重要，所以二甲雙胍也是一種抗癌藥（Trends Pharmacol Sci. 2018）。二甲雙胍之所以能夠成為多功能的“神藥”，是因為它與多個能量代謝關(guān)鍵靶點(diǎn)相關(guān)。二甲雙胍除了激活A(yù)MPK以外，還抑制線粒體電子傳遞鏈 (ETC) 復(fù)合物I和雷帕霉素復(fù)合物1 (mTORC1) 。前者與ATP合成及氧化應(yīng)激相關(guān)，后者與蛋白質(zhì)合成相關(guān)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、凋亡、自噬等關(guān)鍵過程。  二甲雙胍主要分子靶點(diǎn)。Trends Pharmacol Sci. 2018 參考文獻(xiàn)：
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