之前已有過抗CTLA-4、抗PD-1及抗PD-L1治療引起甲狀腺炎、垂體炎伴繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全、繼發(fā)性甲狀腺功能減退和性腺缺乏、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全以及胰島素依賴性糖尿病的報(bào)道。還有報(bào)道顯示聯(lián)合免疫治療導(dǎo)致將近一半的患者出現(xiàn)內(nèi)分泌不良事件，但發(fā)生機(jī)制尚不明確。

目前關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)自體免疫性糖尿病的報(bào)道僅限于一些病例報(bào)告，總體上，胰島素依賴性糖尿病這一免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率較低（0.2%~11%），但其造成的危害不容忽視，因?yàn)橄啾冉?jīng)典的1型糖尿病患者，這類患者往往年齡較大，通常需要住院進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)治療，而且需要注射外源性胰島素以控制血糖。如果發(fā)現(xiàn)一些能夠識別糖尿病進(jìn)展的生物標(biāo)志物，則有助于減少患者的住院風(fēng)險(xiǎn)，甚至能夠預(yù)防糖尿病發(fā)作。

為此，美國學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的病例系列回顧研究，對來自兩家教學(xué)醫(yī)院（耶魯紐黑文醫(yī)院和加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)療中心）2012~2018年間接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，旨在深入了解這一罕見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。研究結(jié)果于2018年8月發(fā)表在美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的官方期刊《糖尿病》（Diabetes）。

在2960例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，共27例出現(xiàn)胰島素缺乏性糖尿病的急性發(fā)作（其中5例既往曾有過報(bào)告），絕大多數(shù)為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者?？傮w上，免疫相關(guān)性糖尿病的發(fā)生率為~0.9%。

這些病例均符合下列條件：

這27例患者中，有14例僅接受抗PD-1單抗（nivolumab或pembrolizumab）治療，1例僅接受抗PD-L1單抗（atezolizumab）治療，其余均接受聯(lián)合免疫治療，最常用的聯(lián)合方案是nivolumab + ipilimumab。值得注意的是，單一接受抗CTLA-4單抗治療的患者中，沒有出現(xiàn)糖尿病不良反應(yīng)。

此外，在這27例患者中，有19例（70%）還同時(shí)具有其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，12例（44%）具有內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)，其中11例有原發(fā)性甲狀腺功能不全，表現(xiàn)為甲狀腺功能減退或甲狀腺炎。

這27例患者中，17例為男性，10例為女性，確診糖尿病時(shí)的平均年齡為66歲。

4例患者有過前期糖尿病史，2例患有2型糖尿病，但在免疫治療前，這2例患者一直口服二甲雙胍，血糖控制良好。8例患者有過其他自體免疫疾病史。有5例患者在確診糖尿病前服用激素治療其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

這27例糖尿病患者中，59%還伴有糖尿病酮癥酸中毒；42%有胰腺炎；85%出現(xiàn)β細(xì)胞功能的快速喪失，表現(xiàn)為高血糖快速進(jìn)展，且C肽水平較低或不可測；32%在確診當(dāng)天檢查發(fā)現(xiàn)脂酶及淀粉酶水平升高。

研究者在25例患者中進(jìn)行了至少1種自抗體檢測，結(jié)果顯示，40%的患者至少1種自抗體呈陽性，21%的患者有2個(gè)或多個(gè)自抗體陽性。表1列舉了免疫治療后出現(xiàn)及未出現(xiàn)糖尿病不良反應(yīng)的患者中，不同自抗體檢測結(jié)果為陽性的患者數(shù)量。

表1.自抗體的發(fā)生率

注：n是相應(yīng)抗體檢測結(jié)果為陽性的患者，N是接受相應(yīng)抗體檢測的總患者數(shù)量。

研究者還對其中23例患者進(jìn)行了HLA基因型檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-DR4占大多數(shù)（76%），顯著高于美國一般人群（17.3%），甚至高于自發(fā)性1型糖尿病患者（42%）。這一發(fā)現(xiàn)提示，在免疫治療前或許可以通過檢測HLA基因型來預(yù)測患者發(fā)生免疫性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

免疫性糖尿病的中位發(fā)作時(shí)間是在首次治療后20周，但個(gè)體差異很大，最快的在治療后1周即發(fā)作，最慢的則在首次治療后228周才發(fā)作。

這27例出現(xiàn)糖尿病的患者中，37%繼續(xù)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療?？傮w上，在出現(xiàn)免疫性糖尿病的皮膚黑色素瘤患者（n=11）中，有73%獲得部分或完全緩解，有效性高于既往報(bào)道的結(jié)果（表2）。

表2.出現(xiàn)免疫相關(guān)性糖尿病的不同癌癥類型患者
接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的有效率

注：n是獲得部分或完全緩解的患者，
N是不同癌癥類型中出現(xiàn)免疫相關(guān)性糖尿病的患者數(shù)量。

這些出現(xiàn)糖尿病的患者總體上腫瘤緩解率較高，提示免疫相關(guān)性糖尿病的發(fā)生機(jī)制可能與免疫治療的抗腫瘤作用有關(guān)。

目前沒有有效的方案可以阻止這種糖尿病不良反應(yīng)的發(fā)生，而且該反應(yīng)不會(huì)自發(fā)緩解。1例患者接受了高劑量（50 mg/d）強(qiáng)的松，3例接受了低劑量（10 mg/d）強(qiáng)的松治療，但均未出現(xiàn)糖尿病的逆轉(zhuǎn)。

  參考文獻(xiàn)  

1. Stamatouli A M , Zoe Q , Luisa P A , et al. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors[J]. Diabetes, 2018: 67:1471–1480.